 |
12. 7. Патофизиология обмена нуклеиновых кислот
|
|
|
|
12. 7. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
ДНК является главной составной частью хромосом и участвует в передаче наследственной информации от родителей потомству и от исходной клетки к дочерним в процессе деления. На молекуле ДНК осуществляется синтез всех видов РНК (транскрипция), в том числе информационной РНК, которая является матрицей для синтеза специфических для данного организма белков.
Формально к нарушениям обмена нуклеиновых кислот можно отнести любые наследственные заболевания, возникающие в результате мутаций. Однако на практике под указанными нарушениями понимают расстройства метаболизма пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.
В обмене нуклеиновых кислот выделяют следующие этапы:
1) расщепление поступающих с пищей нуклеопротеинов в кишечнике с последующим всасыванием в кровь продуктов их гидролиза;
2) эндогенный синтез ДНК и РНК;
3) распад нуклеиновых кислот под действием внутриклеточных нуклеаз с образованием конечных продуктов их обмена и выведением из организма.
Нарушение усвоения поступающих с пищей нуклеиновых кислот и продуктов их гидролиза не имеет существенного значения, так как до 90% пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов синтезируется в организме de novo. Поступившие из кишечника в кровь нуклеозиды, пиримидины и пурины не включаются в синтезируемые молекулы ДНК, а расщепляются в печени. При этом большая часть пуринов расщепляется уже в энтероцитах до мочевой кислоты, которая выводится с мочой, а пиримидинов - микрофлорой кишечника до NH3, CO2 и др. Только небольшое количество азотистых оснований и нуклеозидов, введенных в кровь (в эксперименте на животных), может использоваться для повторного синтеза нуклеотидов.
|
|
|
12. 7. 1. Нарушение эндогенного синтеза дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот
Образование новых молекул ДНК и РНК происходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактивного изотопа фосфора (32Р) в их молекулы. Наиболее интенсивный синтез ДНК отмечается в постоянно регенерирующих тканях (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др. ). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митотического цикла) количество ДНК в ядре удваивается, что является необходимым условием удвоения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезирующих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистые оболочки желудка и кишечника, поджелудочная железа).
Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках достаточного количества пуриновых и пиримидиновых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их производных (аспарагиновая кислота, глицин, серин, глутамин), а также аммиак и CO2. Рибоза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезоксирибозу.
Причинами нарушения синтеза ДНК являются:
•действие мутагенов, в том числе ионизирующей радиации и радиотоксинов;
•повышение содержания свободных радикалов (в том числе оксида азота - NO', который ингибирует синтез ДНК) и продуктов ПОЛ;
•накопление внутриядерных липидов (нейтральные фосфолипиды инактивируют РНК-полимеразу, сфингомиелин активирует метилирование ДНК);
•дефицит железа, марганца и цинка (ионы цинка входят в состав ДНК- и РНК-полимераз);
|
|
|
•белковая недостаточность, недостаток аминокислот - метионина и гистидина;
•избыток пуриновых нуклеотидов в клетке (приводит к торможению их синтеза);
•дефицит витаминов (В1, B6, В9, В12), необходимых для синтеза азотистых оснований;
•отравление ионами тяжелых металлов (хроническое отравление свинцом, соединениями мышьяка);
•антибиотики и цитостатики - противоопухолевые антиметаболиты, структурные аналоги фолиевой кислоты, пуринов и пиримидинов (аналоги пуринов нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов; пиримидины превращаются в клетках в активные ингибиторы тимидилатсинтазы, участвующей в синтезе нуклеиновых кислот);
• местное применение кортикостероидов (угнетает синтез ДНК в клетках базального слоя эпидермиса);
• отравление хлорорганическими и фосфорорганическими соединениями (хлорофос, тетрахлорметан), нитритами, сернистыми и азотистыми соединениями, кислородным ипритом, этиленокси-дом, этиленамином, гидразином и его производными, гидрокси-ламином, нитрозаминами, полициклическими углеводородами, метаболитами афлатоксинов и другими веществами (токсины образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пирими-диновых оснований; измененные таким образом молекулы ДНК трансформируются и разрушаются эндонуклеазами);
• действие высокой температуры;
• СД.
При дефиците фолиевой кислоты нарушается использование одно-углеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований.
Витамин В12 необходим для образования некоторых коферментных форм фолиевой кислоты, при дефиците которых нарушается синтез тимидина, что лимитирует образование новых молекул ДНК. Нарушение синтеза ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы митотического цикла, вследствие чего уменьшается количество клеточных делений, что приводит к торможению процессов физиологической регенерации в быстро обновляющихся тканях - кроветворной и эпителиальной.
Последствия угнетения синтеза нуклеиновых кислот. Вследствие замедления процессов регенерации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбоцитопения, атрофия слизистых оболочек пищеварительного тракта и дыхательных путей (см. главу 15, раздел 15. 2. 2). Отмечаются атрофические изменения во всех активно пролиферирующих тканях (семенниках, яичниках, волосяных фолликулах, ростковом слое кожи), в результате чего возникают бесплодие и облысение, кожа становится сухой и тонкой, на ее поверхности могут появляться эрозии и язвы. Негативные последствия касаются также тех тканей, где постоянно идет интенсивный функциональный синтез белков, требующий больших затрат РНК (печень, почки, железы внутренней и внешней секреции и др. ).
|
|
|
|
|
|
