Основные препараты железа и способы их применения

Препарат	Способ применения
	Перорально	Внутримышечно	Внутривенно
Железа сульфат (ферроплекс, актиферрин, тардиферон, ферро-фольгамма)	+	—	—
Железа хлорид (гемофер)	+	—	—
Железа фумарат (ферретаб)	+	—	—
Железа гидроксида полимальтозный комплекс (мальтофер, феррум Лек)	+	+	—
Железа гидроксида сахарозный комплекс (венофер, ликферр 100)	—	—	+
Железа гидроксида декстрановый комплекс (космоФер)	—	+	+

Дозирование препаратов железа производят, исходя из следующих соображений:

1) при гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50—100 мг/сут элементарного железа (Fe²⁺) (не соли! ) в зависимости от степени дефицита, возраста, пола и т. п.;

2) из принятого в составе препаратов Fe²⁺ в среднем всасывается 25 % (лучше сульфат и фумарат, хуже — глюконат);

3) коммерческие препараты железа содержат разное количество элементарного железа (Fe²⁺) (обычно от 40 до 70— 100 мг в таблетке) — на соотношении этих значений и необходимой дозы с учетом всасываемости и должен строиться режим лечения.

Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа с продленным действием и покрытым кислотоустойчивой оболочкой: такие лекарственные формы освобождают железо «ниже» физиологической зоны резорбции, и степень последней уменьшается.

Пероральную терапию гипохромной анемии продолжают 3—6 мес. Первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5—7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови), количество гемоглобина начинает нарастать лишь через 2—3 нед. и достигает нормы (140—180 г/л у мужчин и 120— 160 г/л у женщин) через 1—3 мес. В схему лечения входят: полноценное питание, обеспечение витаминами (C, B₆, B_c, B₁ и др. ), микроэлементами (Cu, Co, Zn и др. ).

Лечение препаратами железа должно быть обосновано данными о действительном дефиците железа, так как не каждая гипохромная анемия является следствием дефицита железа в органах. Применение препаратов железа на этом фоне может привести к сидерозу (отложению железа в тканях), а бороться с ним трудно. Для удаления избытка железа используются комплексоны, прочно связывающие его и ускоряющие выделение в 4—5 раз (дефероксамин).

Отсутствие лечебного эффекта при правильном диагнозе и рациональном режиме терапии говорит либо о продолжающемся скрытом кровотечении в ЖКТ, либо о нарушениях всасывания железа вследствие воспалительного или атрофического процесса (гастродуоденит и т. п. ). Нарушено всасывание железа и у больных после резекций желудка и верхнего отдела кишечника. В этих случаях, а также при непереносимости перорального приема железа показано его парентеральное введение, которое осуществляется только в клинических условиях под хорошим гематологическим контролем.

Для п а р е н т е р а л ь н о г о в в е д е н и я выпускают специальные препараты железа (феррум Лек и др. ); в соответствии с инструкцией, ампульный раствор разводят и инъецируют глубоко в ягодичную мышцу либо капельно вливают в вену в течение 1—2 ч. Парентеральное введение нередко сопровождается побочными реакциями и осложнениями: боли по ходу вены, флебиты, тахикардия, нарушение дыхания, боли в спине и суставах, тошнота, рвота, аллергические реакции, редко — анафилактический шок.

Средства лечения гиперхромных (мегалобластных) анемий. Открытие секретов патогенеза и эффективных средств лечения мегалобластной анемии стало одним из крупнейших достижений медицины века. Суть патологии состоит в нарушении нуклеинового обмена эритроидных клеток, в результате чего в кровь поступают незрелые формы с высоким содержанием железа (гиперхромные мегалоциты, цветовой показатель выше 1, 2), но с резко сниженной способностью к переносу кислорода. Это — качественные расстройства эритропоэза.

Они вызываются дефицитом витамина B₁₂ и (реже) фолиевой кислоты, которые специфически необходимы для процесса пролиферации и созревания эритроидных клеток. Нарушается синтез ДНК и деление этих клеток, но функция РНК и синтезы белков, гемоглобина в них продолжаются; клетки растут, но своевременно не делятся.

Анемия такого типа может быть следствием первичной утраты «внутреннего фактора» слизистой желудка (болезнь Аддисона — Бирмера), тотальной резекции его по поводу рака или язвы, атрофических процессов в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, заражения широким лентецом, питания исключительно растительной пищей. Нарушение нуклеинового обмена с развитием анемии данного типа возможно вследствие применения цитостатических средств (антиметаболитов витамина B₉, пуринов, пиримидинов, а также алкилирующих агентов).

В соответствии с патогенезом, лечение мегалобластных анемий осуществляют витаминами B₁₂ (цианокобаламин) и B₉ (фолиевая кислота). В природе витамин B₁₂ синтезируется только микробами и в составе пищи содержится преимущественно в мясе, яйцах и молочных продуктах; наибольшие количества его присутствуют в печени; в растительной пище он практически отсутствует. При очень большой нагрузке он все же в каких-то количествах всасывается даже при отсутствии «внутреннего фактора», поэтому первым методом лечения анемии Аддисона — Бирмера явилось назначение больному слегка поджаренной (полусырой) печени в количестве не менее 300 г ежедневно на протяжении всей жизни. У больного быстро развивалось полное отвращение и неприятие этого блюда, даже ценой прогрессирования болезни и собственной жизни. Решающее значение имело открытие витамина B₁₂, его получение в чистом виде и возможность лечения им. Это весьма сложное соединение, в основе которого лежит порфириновое кольцо с атомом кобальта в его центре.

При обычном смешанном питании человек получает 5—20 мкг витамина в сутки (в зависимости от количества названных продуктов), из которых в норме всасывается 1—5 мкг при суточной потребности порядка 2 мкг. В крови витамин B₁₂ связывается специфическим гликопротеином плазмы, переносится в нуждающиеся ткани, а избыток депонируется в печени. Печень взрослого человека содержит 3000—5000 мкг витамина, и нужно порядка 5 лет, чтобы этот резерв исчерпался и появились симптомы мегалобластной анемии при нарушении механизма его всасывания. Механизм этот непрост. Париетальные клетки слизистой желудка секретируют особый гликопротеид (молекулярная масса порядка 50 000 Да), который получил название «внутреннего фактора». Он специфически связывает поступивший с пищей витамин B₁₂ в комплекс, защищающий витамин от разрушения и поглощения микробами; связывание витамина «внутренним фактором» происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке. Затем комплекс проходит почти через весь кишечник и с помощью высокоспецифического транспортного механизма всасывается в дистальном отделе слепой кишки. Дефицит витамина может быть обусловлен и повреждением транспортного механизма (например, при инвазии широким лентецом, хроническом воспалительном процессе в толстом кишечнике). В клетках цианокобаламин контролирует две очень важные реакции: превращение метилмалоновой кислоты в янтарную и гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с фолиевой кислотой). Нарушение первой из них ведет к образованию и встраиванию аномальных (дефективных) жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС. Результатом становятся многочисленные прогрессирующие неврологические расстройства. Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением витамина B₉ из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК. В последнее время с нарушением обезвреживания гомоцистеина связывают первичные повреждения эндотелия сосудов, которые сопровождаются последующим отложением холестерина и Ca²⁺ с формированием атеросклеротических бляшек. Однако раньше всего дефицит цианокобаламина сказывается на расстройстве эритропоэза.

Дозирование и режим лечения устанавливает специалист-гематолог. Обычно цианокобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100—1000 мкг) ежедневно или через день в течение 1—2 нед. с целью восстановить его депо в печени, затем проводят поддерживающую терапию — 1 раз в месяц в течение всей жизни. Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2—3-й день, их количество достигает максимума к 5—10-му дню, характер эритроцитов и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1—2 мес. Витамин B₁₂ хорошо переносится и даже в очень высоких дозах не дает побочных реакций и осложнений; приписываемые ему случаи аллергических реакций, скорее всего, имеют другие причины.

Фолиевая кислота (витамин B₉) была впервые выделена из листьев шпината; она поступает с растительной пищей (больше в зелени и листовых овощах), с молочными продуктами, печенью, почками, яйцами; в небольших количествах она синтезируется микробами кишечника. Суточная потребность взрослого человека определена в 0, 2 мг, беременным и кормящим требуются удвоенные количества.

В клетках слизистой кишечника содержится фермент редуктаза B₉, которая восстанавливает витамин в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), при нарушении этого процесса всасывание страдает. Вообще же, всасывание B₉ идет в тонком кишечнике быстро и практически полностью. В теле взрослого человека содержится 7—12 мг фолатов, из них 50—70 % — в печени. Этого резерва хватает на 3—5 мес. при полном прекращении поступления извне. В организме задерживается 0, 35— 0, 5 мг поступившего витамина, остальное количество выводится. Наибольшие количества витамина B₉ пищи теряются при ее тепловой обработке (до 95 %), они снижаются и при длительном хранении овощей. В витамине B₉ особенно нуждается плод в периоды закладывания и формирования органов; дефицит витамина и нарушение его обмена (превращения в ТГФК — собственно кофермент) и функции (лечение антиметаболитами фолиевой кислоты, ингибитором восстановления — триметопримом, в том числе в составе бисептола) крайне неблагоприятно сказываются на развитии плода и приводят к возникновению уродств.

Витамин B₉ в форме ТГФК выполняет важнейшую роль в процессах физиологической и репаративной регенерации, в синтезе белков, оснований нуклеиновых кислот и макроэргов, что особенно заметно на быстро пролиферирующих тканях. Поэтому при дефиците фолиевой кислоты в первую очередь страдает клеточное деление и созревание клеток кроветворной системы и развиваются макроцитарная анемия, лейкопения, нарушаются регенерация слизистой желудка и кишечника, процессы всасывания (в том числе железа), могут развиваться глубокие дистрофические изменения слизистых.

Более конкретно роль ТГФК в биохимических реакциях сводится к следующему:

1) перенос одноуглеродных радикалов (метила, формиата и многих других) к атому азота аминокислот и других соединений, т. е. участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК и ДНК, макроэргов; особое значение имеет синтез (совместно с витамином B₁₂) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления;

2) участие в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вместе с витамином B₁₂ — в синтезе метионина (косвенно — в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений);

3) специфическая роль восстановителя на первых этапах синтеза катехоламинов и серотонина.

В клиниках нередко сталкиваются со вторичным дефицитом B₉ при лечении сопутствующих заболеваний некоторыми противосудорожными средствами (фенитоин, примидон, фенобарбитал и др. ), изониазидом, при пользовании гормональными контрацептивными препаратами, при гемолитической анемии, лейкозах, онкологических заболеваниях, при алкоголизме.

Поскольку фолиевая кислота (общее название нескольких близких соединений — фолатов) хорошо всасывается, ее дефицит можно покрыть пероральным приемом 10—20 мг/сут. Реакция на лечение при анемиях быстрая: уровень Hb начинает возрастать уже на первой неделе лечения, полная коррекция анемии, в том числе B₉-зависимой мегалобластной, достигается в течение 1—2 мес. Фолиевая кислота хорошо переносится даже в избыточных дозах, в очень редких случаях отмечают аллергические реакции.

Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитопения. Эта патология связана с повреждением начальных, базальных механизмов гемопоэза на уровне стволовых клеток костного мозга или первых стадий эритропоэза. В первом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, во втором — преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая) подавлением эритропоэза. Эти нарушения гемопоэза несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин их много: прямое воздействие на костный мозг промышленных ядов (например, бензола), бактериальных токсинов, некоторых лекарственных веществ (хлорамфеникол, хлорохин, фенитоин и примидон, ПАСК, метамизол натрия, многие противоопухолевые средства и т. п. ); повреждения могут вызвать радионуклиды (особенно радиоактивный изотоп стронция) и ионизирующая радиация. Во многих случаях механизм, видимо, более сложен и включает токсико-аллергические реакции («аутоиммунная агрессия»). Начало патологического процесса часто просматривается, и именно тогда лечение может быть наиболее успешным. Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз).

Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с раскрытием (разумеется, неполным) механизмов регуляции эритропоэза на разных стадиях. Это — гемопоэтические факторы роста, представляющие собой гликопептидные гормоны, активирующие пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга. Некоторые из них получают в промышленных масштабах методами генной инженерии и широко применяются, другие получены и проходят клиническое изучение. В соответствующих клетках костного мозга есть специальные мембранные рецепторы, которые взаимодействуют с тем или иным эндогенным фактором.

Эритропоэтин — гликопептидный гормон почек (молекулярная масса более

30 000 Да), он вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза (кровопотеря, нарушения кровообращения, падение уровня гемоглобина и эритроцитов, дефицит железа, сильные стрессы — клетки имеют на мембранах бета₂адренорецепторы). Уровень гормона в крови зависит от степени гипоксии почек: в норме порядка 20 МЕ/л, при анемии средней тяжести — 100—500 МЕ/л, при тяжелых — до нескольких тысяч, т. е. степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эффект. Слабее эритропоэз реагирует на введение эритропоэтина у больных со здоровыми почками — у них своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы.

Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон — эпоэтин-альфа (эпрекс). Дозируется он в ЕД и вводится под кожу или в вену, Т_1/2 колеблется в пределах 4—13 ч. Режим применения устанавливает гематолог по результатам лабораторного контроля; обычно вводят его 3 раза в неделю.

Эпоэтин-альфа (эпрекс) назначают при анемиях, сопровождающих хронические заболевания почек, гипо- и апластической анемиях, злокачественных заболеваниях костного мозга, анемиях у недоношенных детей, при анемии, сопровождающей лечение СПИДа зидовудином и другими средствами, при раковых заболеваниях, сепсисе, при перегрузке железом. При положительной реакции на препарат повышение числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, прирост гемоглобина (Hb) и гематокритного числа — на 2—6-й неделях лечения. Отсутствие реакции на гормон чаще связано с недостаточной дозировкой, дефицитом железа, фолиевой кислоты.

Побочные эффекты. Эпрекс хорошо переносится; при слишком форсированном лечении и недостаточном контроле за результатами возможно повышение АД (не показан или очень осторожно назначается при гипертонической болезни), склонность к тромбообразованию.

В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, стимулирующего пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.

При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (нандролон), которые применяют длительными курсами в течение 10—20 мес. при еженедельном введении. Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором витаминов, микроэлементов, аминокислот. В неотложном порядке и эпизодически по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния прибегают к переливанию крови, эритроцитарной массы, по показаниям — к применению антибиотиков.

Гемолитическая анемия. Внутрисосудистый (и костномозговой) гемолиз эритроцитов чаще всего вызывается лекарственными веществами. При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией и развитием уремии. Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате влияния следующих факторов:

1) прямое цитотоксическое действие ксенобиотиков (окисление липидов мембран, образование метгемоглобина, ингибирование ферментов), которое чаще вызывают хлорпромазин и его аналоги, салицилаты, сульфаниламиды, парацетамол, ПАСК, барбитураты и ряд других лекарств;

2) связывание лекарственных веществ с мембранами эритроцитов, следствием чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембраны, т. е. она оказывается неизвестной для иммунной системы и последняя отвечает выработкой антител, которые лизируют измененные эритроциты, — такой механизм гемолиза характерен для пенициллинов, цефалоспоринов, метилдопы и других лекарств;

3) связывание лекарственных веществ с белками плазмы, которые, видоизменяясь, также приобретают антигенные свойства; в ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, связывающиеся в комплекс лекарство — белок — антитело и активирующие комплемент, в результате чего повреждаются мембраны эритроцитов.

Специальных средств лечения гемолитических анемий нет. Считают, что на каком-то этапе повреждения эритроцитарных мембран в патологический процесс включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости. Поэтому целесообразно сразу назначить антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют токоферол (витамин E), который в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300—500 мг/сут в начале терапии, пока гемолиз не прекратится. Разумеется, прием препарата, вызвавшего гемолиз, немедленно прекращают. При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др. ), вливанию эритроцитарной массы. Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях — гемодиализ. В профилактическом плане — анамнез перед назначением потенциально опасных препаратов. Гемолитические осложнения на какой-то препарат в прошлом могут свидетельствовать о генетической «слабости» эритроцитов.

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: