Компоненты белкового ультрафильтрата, оказывающие нефротоксическое действие

Протеинурия — экскреция белков с мочой, превышающая нормальные (30—50 мг/сут) значения, как правило, выступающая признаком поражения почек.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

При наличии выраженной лейкоцитурии и особенно гематурии положи­тельная качественная реакция на белок обусловлена распадом клеточных элементов при длительном стоянии мочи; в этой ситуации патологической считают протеинурию, превышающую 0, 3 г/сут.

Осадочные белковые пробы дают ложноположительные результаты при наличии в моче йодсодержащих контрастных веществ, большого количест­ва антибиотиков (пенициллинов или цефалоспоринов), метаболитов суль­фаниламидов.

В ранних стадиях развития большинства нефропатий в мочу проникают преимущественно низкомолекулярные плазменные белки (альбумин, церулоплазмин, трансферрин и др. ). Однако возможно обнаружение и высоко­молекулярных протеинов (альфа₂-микроглобулина, гамма-глобулина), более типич­ных для выраженного поражения почек с «большой» протеинурией.

К селективной относят протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой не более 65 000, главным образом альбумином. Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса сред­не- и высокомолекулярных белков: в составе белков мочи преобладают альфа₂-микроглобулин, бета-липопротеиды, гамма-глобулин. Кроме плазменных бел­ков в моче определяют белки почечного происхождения — уропротеин Тамма—Хорсфолла, секретируемый эпителием извитых канальцев.

Клубочковая (гломерулярная) протеинурия обусловлена увеличением фильтрации плазменных белков через клубочковые капилляры. Это зави­сит от структурного и функционального состояния стенки клубочковых капилляров, свойств белковых молекул, давления и скорости кровотока, определяющих СКФ. Клубочковая протеинурия — обязательный признак большинства заболеваний почек.

Стенку клубочковых капилляров составляют эндотелиальные клетки (с округлыми отверстиями между ними), трёхслойная базальная мембра­на — гидратированный гель, а также эпителиальные клетки (подоциты) со сплетением ножковых отростков. Благодаря сложному строению клубоч­ковая капиллярная стенка может «просеивать» плазменные молекулы из капилляров в пространство капсулы клубочка, причём эта функция «молекулярного сита» в значительной степени зависит от давления и скорости кровотока в капиллярах.

В патологических условиях размеры «пор» увеличиваются, отложения иммунных комплексов вызывают локальные изменения капиллярном стенки, повышают её проницаемость для макромолекул. Помимо размеров клубочковых «пор», важны и электростатические факторы. Клубочковая базальная мембрана заряжена отрицательно; отрицательный заряд несут на себе и ножковые отростки подоцитов. В нормальных условиях отрицательный заряд клубочкового фильтра отталкивает анионы — отрицательно за ряженные молекулы (в том числе молекулы альбумина). Изменение заряда способствует фильтрации альбумина. Предполагают, что слияние ножковых отростков — морфологический эквивалент изменения заряда.

Канальцевая (тубулярная) протеинурия обусловлена неспособностью проксимальных канальцев реабсорбировать плазменные низкомолекулярные белки, профильтрованные в нормальных клубочках. Протеинурия редко превышает 2 г/сут, экскретируемые белки представлены альбумином, а также фракциями с ещё более низкой молекулярной массой (лизоцим, бета₂-микроглобулин, рибонуклеаза, свободные лёгкие цепи иммуноглобулинов), отсутствующими у здоровых лиц и при клубочковой протеинурии в связи со 100% реабсорбцией эпителием извитых канальцев. Характерный признак канальце вой протеинурии — преобладание бета₂-микроглобули на над альбумином, а также отсутствие высокомолекулярных белков. Канальцевую протеинурию наблюдают при поражении почечных канальцев и интерстиция: при ХПН, пиелонефрите, калийпенической почке, остром канальцевом некрозе, хроническом отторжении почечного трансплантата. Канальцевая протеинурия характерна также для многих врождённых и приобретённых тубулопатий, в частности синдрома Фанкони.

 Протеинурия «переполнения» развивается при повышении концентрации низкомолекулярных белков (лёгких цепей иммуноглобулинов, гемоглобина, миоглобина) в плазме крови. При этом данные белки фильтруют­ся неизменёнными клубочками в количестве, превышающем способность канальцев к реабсорбции. Таков механизм протеинурии при множествен­ной миеломе (протеинурии Бенс-Джонса) и других плазмоклеточных дискразиях, а также миоглобинурии.

Выделяют так называемую функциональную протеинурию. Механизмы развития и клиническое значение большинства её вариантов не известны.

Ортостатическая протеинурия возникает при длительном стоянии или ходьбе с быстрым исчезновением в горизон­тальном положении. При этом величина экскреции белков с мочой не превышает 1 г/сут. Ортостатическая протеинурия является клубочко­вой и неселективной и, по данным длительных проспективных иссле­дований, всегда доброкачественна. При изолированном её характере отсутствуют другие признаки поражения почек (изменения в мочевом осадке, повышение АД). Чаще наблюдается в юношеском возрасте (13-20 лет), у половины людей исчезает через 5—10 лет от момента возникновения. Характерно отсутствие белка в анализах мочи, взятых сразу после пребывания больного в горизонтальном положении (в том числе утром до подъёма с постели).

Протеинурия напряжения, обнаруживаемая после интенсивных физи­ческих нагрузок не менее чем у 20% здоровых лиц, в том числе у спортсменов, по-видимому, также доброкачественна. По механизму возник­новения её считают канальцевой, обусловленной перераспределением внутрипочечного кровотока и относительной ишемией проксимальных канальцев.

При лихорадке с температурой тела 39-41 °С, особенно у детей и лиц пожилого и старческого возраста, обнаруживают так называемую ли­хорадочную протеинурию. Она является клубочковой, механизмы её развития не известны. Возникновение протеинурии у больного с лихо­радкой иногда указывает на присоединение поражения почек; в пользу этого свидетельствуют одновременно возникающие изменения мочево­го осадка (лейкоцитурия, гематурия), большие, особенно нефротические величины экскреции белков с мочой, а также артериальная гипертензия.

Протеинурия, превышающая 3 г/сут, — ключевой признак НС.

Протеинурия и прогрессирование хронических нефропатий

Значение протеинурии как маркёра прогрессирования поражений почек во многом обусловлено механизмами токсического действия отдельных компонентов белкового ультрафильтрата на эпителиоциты проксимальных канальцев и другие структуры почечного тубулоинтерстиция (табл. 1)

 

Таблица 1

Белок	Механизм действия
Альбумин	Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина типа 1, RANTES*)  Токсическое действие на эпителиоциты проксимальных каналь­цев (перегрузка и разрыв лизосом с высвобождением цитотоксических ферментов) Индукция синтеза молекул вазоконстрикции, усугубляющих ги­поксию тубулоинтерстициальных структур Активация апоптоза эпителиоцитов проксимальных канальцев
Трансферрин	Индукция синтеза компонентов комплемента эпителиоцитами проксимальных канальцев Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов.  Образование реактивных кислородных радикалов
Компоненты комплемента	Формирование цитотоксического МАК**  (С5Ь-С9)

Компоненты белкового ультрафильтрата, оказывающие нефротоксическое действие

 

RANTES (Regulated upon activation, normal T-lymphocyte expressed and secreted) — активируемая субстация, экспрессируемая и секретируемая нормальными Т-лимфоцитами.

** МАК — мембраноатакующий комплекс.

Контакт эпителиоцитов проксимальных канальцев с белками, прежде всего альбумином, а также трансферрином, свободными ионами железа и компонентами комплемента, активирующимися непосредственно в канальцевом просвете, приводит к изменению большей частью этих клеток своего фенотипа — так называемой трансдифференциации, в результате чего они выживают, приобретая так называемый «воспалительный» фенотип — способность экспрессировать и синтезировать провоспалительные хемокины, в том числе зависимые от фактора каппа В: моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа 1, активируемую субстанцию, экспрессируемую и секретируемую нормальными Т-лимфоцитами (RANTES), а также вазоактивные гормоны (эндотелии-1) и молекулы адгезии (ICAM I VCAM-1). Некоторые эпителиоциты проксимальных канальцев при контакте с белками плазмы погибают путём апоптоза или вследствие токсического действия ферментов, высвободившихся из лизосом, целостность которых нарушается в результате перегрузки альбумином.

Многие мезангиоциты и гладкомышечные клетки сосудов претерпевают аналогичные изменения, означающие приобретение основных свойств макрофага. В почечный тубулоинтерстиций активно мигрируют моноциты из крови, также превращающиеся в макрофаги. Белки плазмы индуцируют процессы тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, называемые протеинурическим ремоделированием тубулоинтерстиция.

 

ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ МЕМБРАНЫ

 

ИЗБЫТОЧНЫЙ ВЫХОД БЕЛКОВ В ПРОСВЕТ ПРОКСИЗМАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

 

КОНТАКТ БЕЛКОВ С ЭПИТЕЛИОЦИТАМИ ПРОКСИМАЛЬНЫХ КАНАЛЬВЕЦ

ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭПИТЕЛИОЦИТА ПРОКСИМАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ В КЛЕТКУ-МОДУЛЯТОР ВОСПАЛЕНИЯ (СМЕНА ФЕНОТИПА)

Синтез противовоспалительных молекул

Синтез молекул адгезии

Синтез возоактивных молекул

Секреция профиброгенных факторов роста

Трасформация в фибробласт

NF-kB

IL-6, IL-8, TNF-α

ICAM-1

ET-1

PDGF, FGF-1, FGF-2, TGF-β

 

MCP-1, RANTES

Вазоспазм

Гипоксия

Активация резидентных миофибробластов

                                                                                                                       

Инфильтрация интерстиция макрофагами и лимфоцитами

Усиление синтеза и уменьшение деграгации ЭЦМ

                                    

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

                                            

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ФИБРОЗ

 

Протеинурическое ремоделирование почечного тубулоинтерстиция при хронических нефропатиях.

NFkB – нуклеарный фактор каппа В; МСР-1 – моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа I; RANTES – активируемая субстанция, экспрессируемая и секретируемая нормальными Т-лимфоцитами; IL-интерлекин; TFN-α – фактор некроза опухоли альфа; ICAM-1 – внутриклеточная молекула адгезии; ЕТ-1 – эндотелин-1; PDGF – тромбоцитарный фактор роста; FGF – фактор роста фибринобластов; TGF-β – трансформирующий фактор роста бета; ЭЦМ – экстроциллюлярный матрикс.

Выраженность протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция — один из основных факторов, определяющих скорость прогрессирования почечной недостаточности при хронических нефропатиях. Зависимость увеличения концентрации сывороточного креатинина от величины протеинурии и распространённости тубулоинтерстициального фиброза неоднократно продемонстрирована для различных форм ХГН и амилоидоза почек.

12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: