 |
Амилоидоз. Эпидемиология. Этиология и патогенез
|
|
|
|
АМИЛОИДОЗ
Амилоидоз — групповое понятие, объединяющее заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида.
Термин «амилоид» предложил в 1853 г. немецкий патолог Р. Вирхов для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» при туберкулёзе, сифилисе, лепре, которое он ошибочно посчитал похожим на крахмал из-за характерной реакции с йодом. Исследования XX в. показали, что основу амилоидного вещества составляет белок, а не полисахариды приходится не более 4% общей массы, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились, в том числе под влиянием научного авторитета Р. Вирхова.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость амилоидоза до настоящего времени изучена недостаточно. В США частота амилоидоза варьирует от 5, 1 до 12, 8 случая на 100000 населения в год. Эти данные касаются преимущественно распространённости AL-амилоидоза, первичного или в рамках миеломной болезни и других гемобластозов. В странах «третьего мира», по мнению P. N. Hawkins (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0, 05%). Частота реактивного АА-амилоидоза лучше изучена в Европе. Так, по данным P. N. Hawkins и соавт. (1995), в Европе АА-амилоидоз развивается у 5% больных с хроническими воспалительными заболеваниями; по другим источникам, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6—10% случаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2, 5-2, 8%, а в структуре болезней, приведших к ХПН, — 1% (по данным Европейской ассоциации диализа и трансплантации). По-видимому, данные о распространённости различных вариантов амилоидоза, полученные в разных регионах, в целом можно экстраполировать и на другие территории земного шара, при этом складывается впечатление о наиболее широкой встречаемости реактивного АА-амилоидоза, если учесть высокую частоту ревматоидного артрита (0, 4—1%).
|
|
|
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибриллы — особые белковые структуры диаметром 5—10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельно расположенных филаментов. Для белковых субъединиц амилоидных фибрилл характерна своеобразная пространственная ориентация молекулы — кросс-бета-складчатая конформация. Именно она определяет присущие амилоиду тинкториальные и оптические свойства. Наиболее специфическое из них — свойство двойного преломления луча при микроскопии окрашенных конго красным препаратов в поляризованном свете, дающее яблочно-зелёное свечение. Выявление этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.
С бета-складчатой конфигурацией фибриллы связана устойчивость амилоида к протеолитическим ферментам межклеточного матрикса, что обусловливает его значительное накопление с прогрессирующим разрушением поражённого органа и утратой его функции. Несмотря на неоднородность амилоидных фибрилл (гликопротеиды), среди амилоидогенных факторов ведущую роль отводят конформационной лабильности белков-предшественников амилоида, специфичных для каждого типа амилоидоза, содержание которых в фибрилле достигает 80%.
Среди других белков амилоида особое значение имеет так называемый амилоидный Р-компонент — производное белка острой фазы, синтезируемого печенью, структурно схожего с С-реактивным белком. Способностью ингибировать клеточную адгезию объясняется участие амилоидного Р-белка в ограничении воспалительной реакции и блокаде аутоиммунитета. В составе амилоида Р-компонент защищает фибриллы от ферментативного разрушения макрофагами-амилоидокластами. В зависимости от основного белка, входящего в состав амилоидных фибрилл, выделяют несколько типов амилоидоза.
|
|
|
Характеристика основных типов амилоидоза
АА-АМИЛОИДОЗ
В эту группу входит реактивный (вторичный) амилоидоз; наиболее частые его причины — ревматоидный артрит (30-50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулёз, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки). К АА-амилоидозу относятся также амилоидоз при криопиринопатиях (например, при синдроме Макла—Уэллса — семейная периодическая лихорадка в сочетании с глухотой и крапивницей), периодической болезни.
Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее у жителей Средиземноморья: евреев, армян, реже арабов, турок, а также жителей Греции, Италии, побережья Северной Африки. Характеризуется рецидивирующими приступами асептического серозита (перитонит, плеврит, синовит), проявляется болями в животе, грудной клетке, суставах в сочетании с лихорадкой и в 20-40% случаев приводит к развитию амилоидоза. Предположение о наследственной природе периодической болезни базировалось на этническом характере поражения, семейности заболевания и начале болезни с детских лет. Генетическая концепция заболевания получила подтверждение в 1997 г., когда на коротком плече хромосомы 16 идентифицировали ген MEFV (Mediterranian Fever — средиземноморская лихорадка). Ген MEFV, экспрессирующийся главным образом нейтрофилами, кодирует синтез белка пирина (маренострина). По современным представлениям, пирин — основной регулятор воспалительного ответа нейтрофилов. Известно более 20 мутаций гена пирина, ассоциированных с развитием периодической болезни. Эти мутации приводят к синтезу дефектного белка и, в конечном итоге, к нарушению контроля воспаления нейтрофилами, сохранению ими постоянного провоспалительного потенциала.
Связь наследственного хронического воспалительного заболевания и осложняющего его АА-амилоидоза привела к появлению гипотезы о генетической предрасположенности к амилоидозу при периодической болезни. Концепция наследственной природы амилоидоза при этом заболевании существовала длительное время, несмотря на то, что ей противоречила однотипная с вторичным амилоидозом ультраструктура амилоида (АА-белок), позволяющая относить амилоидоз при периодической болезни к реактивному, развивающемуся в результате рецидивирующего асептического воспаления. Лишь открытие на хромосоме 11 гена SAA и идентификация его мутаций позволили опровергнуть гипотезу единой генетической природы периодической болезни и амилоидоза и признать вторичный характер последнего.
|
|
|
АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — белка острой фазы, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов-1 и -6, ФНО-альфа в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.
Однако только высокой концентрации SAA недостаточно для развития амилоидоза — необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. В генотипе человека закодировано 4 SAA-белка, из них к белкам острой фазы относятся только SAA1 и SAA2. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают 1 альфа/альфа- и 1сигма-изотипам. Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида из белка-предшественника осуществляется при неполном расщеплении протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов. Последующая агрегация АА-белка в амилоидные фибриллы также происходит на поверхности макрофагов при активирующем влиянии мембранных ферментов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены присоединением Р-компонента и взаимодействием с полисахаридами интерстиция.
При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах: почках, печени, селезёнке, надпочечниках, ЖКТ. Однако клиническая картина и прогноз определяются поражением почек.
|
|
|
