Al-амилоидоз. Attr-амилоидоз. Другие формы

AL-АМИЛОИДОЗ

К AL-амилоидозу относятся первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, при которой он развивается у 7-10% больных. По современным представлениям, первич­ный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с ним) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии — пролиферации аномального клона плаз­матических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукци­ей моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, из названия которых происходит аббре­виатура L, причем при первичном амилоидозе лёгкие цепи лямбда-типа встре­чаются в 3 раза чаще, чем к-типа, в отличие от миеломной болезни, для которой характерно преобладание лёгких цепей ahha-типа. В образовании AL-амилоида большое значение имеет нарушение протеолиза лёгких цепей с образованием полипептидных фрагментов, способных к агрегации.

AL-амилоидоз — генерализованный процесс с преимущественным пора­жением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи.

ATTR-АМИЛОИДОЗ

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза явля­ется транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина.

Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене ами­нокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд дру­гих. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й по­зиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм на­следственной невропатии.

Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей перифе­рической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результа­те возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени стар­ческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта.

ДРУГИЕ ФОРМЫ

К семейным формам амилоидоза относят также более редкие AGel, AFib, ALys, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соот­ветственно гелсолина, фибриногена, лизоцима.

При этих формах амилоидоза отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепные нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшест­венников и, соответственно, клинических форм амилоидоза. Так, Абета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид — СД 2-го типа, однако для этих форм амилоидоза поражение почек обычно не имеет существенного клинического значения.

Абета₂М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом) име­ет большое значение в нефрологической практике. Белок-предшественник при этой форме амилоидоза, бета₂-микроглобулин, в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормаль­ной функции почек его концентрация в крови составляет 1—2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация бета₂-микроглобулина в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20—70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Поскольку бета₂-микроглобулин не удаляется при проведении процедуры, то возникают предпосылки к развитию амилоидоза через 7 лет лечения и бо­лее. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета₂-микроглобул и на возрастает при неполном протеолизе, связанном с действием цитокинов (интерлейкины-1 и -6, ФНО-альфа), продук­цию которых моноцитами стимулируют компоненты диализата и диализ­ной мембраны. Было установлено, что Р₂-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, показано сродство Р₂-микроглобулина к гликозаминогликанам хряща, чем можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. При этом типе амилои­доза отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже — со­судов.