 |
3.2.4. Принципы антидотной терапии при интоксикации ФОВ
|
|
|
|
3. 2. 4. Принципы антидотной терапии при интоксикации ФОВ
Основным принципом лечения пораженных ФОВ является использование специфических антидотов. Они представлены двумя основными группами: холинолитиками и реактиваторами холинэстеразы (рис. 43).
Механизм антидотного действия холинолитиков связан с частичной блокадой холинореактивных систем и, прежде всего, периферических М-холинорецепторов. Накопление ацетилхолина и прямое возбуждающее действие ФОВ на холинорецепторы требует конкуретных с ацетилхолином доз М-холинолитиков периферического действия (табельных антидотов, атропина, платифиллина и др. ) Чем тяжелее поражение, тем большие разовые и суточные дозы необходимы. Гидролиз атропина в условиях избытка ацетилхолина идет во много раз быстрее, укорачивается срок действия атропина, поэтому его конкурентная способность по отношению к ацетилхолину за обладание холинорецепторами обеспечивается высокой дозой.
Рис. 43 - Классификация антидотов ФОВ
Способ введения атропина различный: пероральный, подкожный, внутривенный. Разовые дозы: от 1-2 мл 0, 1 % раствора до 5-6 мл, суточные от 15-20 мл (легкая степень поражения) до 60-90 мл (иногда больше) - при тяжелой степени поражения. При поражениях легкой степени атропин вводится внутримышечно по 1-2 мл с интервалом 30 мин. до купирования симптомов отравления. При поражениях средней степени тяжести - по 2-4 мл, с повторными инъекциями по 2 мл с интервалом 10-15 мин. до снятия бронхоспазма и др. признаков отравления. При тяжелом отравлении - 4-6 мл внутривенно с повторными инъекциями по 2 мл внутримышечно через каждые 3 - 8 мин. В последующем атропин вводят по 1-2 мл через каждые 4-6 часов в течение 1-3 суток, а затем по 1 мл через 8-12 часов 7-10 суток. Кратность введения и частота обусловливается клинической картиной и признаками переатропинизации (сухость кожи и слизистых, покраснение, мидриаз, тахикардия, экстрасистолия). Тяжелые признаки отравления атропиноподобными веществами при передозировке: резкая синусовая тахикардия (более 150 сокращений в 1 мин. ), групповые экстрасистолы, фибрилляция желудочков, атропиновый психоз, атропиновая кома.
|
|
|
В настоящее время механизм действия реактиваторов холинэстеразы складывается из следующих компонентов:
- собственно реактивирующие действие на холинэстеразу (проявляется при раннем после поражения применении);
- слабое холинолитическое действие (преимущественно периферическое М- и Н-холинолитическое);
- смягчение нервно-мышечного блока (преимущественно Н- периферическое действие);
- предполагается также, что реактиваторы холинэстеразы частично нейтрализуют ФОВ, усиливая их гидролиз.
Указанные механизмы действия реактиваторов холинэстеразы улучшают биоэлектрическую активность мозга, предотвращают брадикардию, уменьшают слюнотечение, миоз, другие симптомы возбуждения М- и Н-холинореактивных структур.
Реактиваторы холинэстеразы, являясь чрезвычайно активными веществами, при передозировке могут давать серьезные осложнения (токсический гепатит) и даже быть опасны для жизни. В связи с этим они должны использоваться в строго очерченных инструкциями дозах.
Особенно эффективны реактиваторы холинэстеразы в сочетании с холинолитиками. В таких случаях может быть уменьшена доза обоих антидотов.
3. 3. Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического действия
Паралитическое действие вызываю т ботулотоксин, сакситоксин и тетродотоксин. Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum, Известно более 7 серологических типов токсинов A, B, C, E, F и т. д. Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля и через органы дыхания и раневые поверхности. Смертельная доза 50 нг/кг per os. Через органы дыхания - LCt50 – 2× 10-5 – 5× 10-5 г× мин/м. Наибольшую токсичность ботулотоксин проявляет при попадании в организм через раневую поверхность - LD50- менее 1 нг/кг. Ботулотоксин, повреждая различные структурно-анатомические образования периферической нервной системы, избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в этих структурах с наибольшим нарушением нервно-мышечных синапсов и развитием паралича поперечно-полосатой мускулатуры. Клиника поражения включает скрытый период от нескольких часов до суток и более (чаще 36 часов) после чего отмечается вегетативная реакция – тошнота рвота, слюнотечение и общетоксические признаки – головная боль, головокружение. Через 1–2 сут. постепенно развивается неврологическая симптоматика с нарушением зрения, постепенно развивается паралич поперечно-полосатой мускулатуры начиная с глазодвигательной группы (диплопия, нистагм). Позже паралич мышц глотки, пищевода, мягкого неба, затем присоединяется парез и паралич мимической мускулатуры, жевательных мышц, мышц шеи и т. д. На 10-е сутки и в боле поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Расстройство чувствительности не бывает и сознание сохранено весь период интоксикации.
|
|
|
Специфическими противоядиями ботулотоксина являются противоботулинические сыворотки (А, В, Е). При подозрении на поражение токсином возможно профилактическое внутримышечное введение сыворотки по 1000-2000 МЕ каждого типа с последующим наблюдением за пострадавшим в течение 10-12 дней. Решение о назначении сывороток достаточно сложно и требует участия квалифицированного специалиста, поскольку, с одной стороны, эти лекарственные средства не всегда оказываются эффективными (иные серологические типы токсина, быстрое обратимое взаимодействие яда с нервными окончаниями), а с другой достаточно высока вероятность осложнений, связанных с их применением (анафилаксия, сывороточная болезнь). В эксперименте invitro нервную передачу в синапсах, нарушенную ботулотоксином, временно нормализует 4-аминопиридин. Полагают, что действие вещества обусловлено его способностью облегчать транспорт ионов кальция через мембрану нервных окончаний и преодолевать тем самым блок Са2+-зависимого экзоцитоза ацетилхолина. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному последующее назначение 4-аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную активность животного на 1-2 ч. К сожалению, из-за высокой токсичности кратковременности эффекта 4-аминопиридин не может рассматриваться как эффективное противоядие. Табельные средства медицинской защиты отсутствуют.
|
|
|
Сакситоксин – «паралитический яд моллюсков» - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. Свое название вещество получило по названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого выделялся токсикант (Saxidomus). Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания.
Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин.
Сакситоксин (МВ - 372) - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок.
Смертельная доза сакситоксина для человека сост. по разным данным 0, 004 - 0, 01 мг/кг.
Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена.
Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.
Обычно симптомы появляются в течение 30 мин. после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.
|
|
|
Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.
Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. При введении вещества в смертельной доза, проведение нервных импульсов по диафрагмальному нерву регистрируются, когда электромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.
Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ- рыбы (более 70 видов), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена. Это - бесцветный порошок, хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса - 319, 3.
Токсичность вещества для белых мышей при внутрибрюшинном способе введения около 0, 01 мг/кг массы. Доза в 0, 005 мг/кг (подкожно) вызывает у со6ак рвоту и нарушение дыхания, а дозы более 0, 006 мг/кг в течение часа приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.
Через неповрежденную кожу вещества не проникают. Опасность представляет попадание токсинов на раневые поверхности, а также (прежде всего) потребление воды и пищи, зараженной ядами. Вещества быстро абсорбируются в кишечнике и столь же быстро выводятся из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсинов не изучена. Основные проявления интоксикации и симптомы отравления - те же
|
|
|
Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Как известно, градиент концентрации ионов между внутренней и внешней средой клетки формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мВ.
Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникновение ионов К+ по ионным каналам возбудимых мембран внутрь клеток. При этом становится невозможным формирование потенциала действия возбудимых мембран - нарушается проведение нервных импульсов по нейронам, сокращение миоцитов. Одна молекула токсинов полностью блокирует один ионный канал. Полагают, что взаимодействие токсикантов с белковыми молекулами, формирующими ионный канал, осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре как сакси-, так и тетродотоксина. Взаимодействие токсинов с белками ионных каналов обратимо.
Таким образом, основными проявлениями воздействия ОВТВ нервно-паралитического действия являются судороги и параличи. Наиболее токсичными ядами с быстрым развитием судорожного синдрома являются ФОВ. Пусковым механизмом симптомов, развивающихся при интоксикации ФОВ, является перевозбуждение М- и Н-холинергических синапсов, расположенных в ЦНС и на периферии. Для профилактики поражения ФОВ и его лечения необходимо своевременное применение антидотов на основе холинолитиков и реактиваторов холиэстеразы. Паралитическими действиями характеризуются отравления ботулотоксином и высокотоксичными веществами небелковой природы – тетродотоксином и сакситоксином, из которых наиболее токсичный – сакситоксин. При тяжелом поражении смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 – 24 ч от начала интоксикации. Специфических средств профилактики и терапии интоксикации нет. Для сохранения жизни при тяжелых формах поражения требуется перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию лёгких и скорейшая эвакуация их в специализированные лечебные учреждения.
|
|
|
