 |
o сигнальную (индукторную),. o эффекторную и. o деградации (деструкции). 1. Пусковыми факторы. Проапоптогенное действие осуществляется через
|
|
|
|
o сигнальную (индукторную),
o эффекторную и
o деградации (деструкции).
1. Пусковыми факторы
a. внешние (внеклеточные) факторы
b. внутриклеточные сигналы. Сигнал воспринимается клеткой, далее последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и достигает ядра, где происходит включение программы клеточного «самоубийства».
· Классическими индукторами экзогенного апоптоза являются стероидные гормоны (половые, тиреоидные, кальцитриол, минералокортикоиды, ретиноиды), антигены, антитела, митогены, цитокины (фактор некроза опухолей (TNF) α, интерлейкин (IL) 1, IL-10, интерферон (INF) γ, β -токоферол и др. ).
Проапоптогенное действие осуществляется через
· ядерные рецепторы (например, GR - глюкокортикоидный рецептор),
· «рецепторы смерти» (Fas, TNF-RI, TNF-RII, DR-3, DR-5 и др. ) и
· ( T-клеточный рецептор (TCR), цитокиновые рецепторы ), что сопровождается развитием активационного апоптоза.
· Ситуация эндогенного запуска программы гибели клетки возможна при лишении ее ростовых факторов (IL-2, IL-3, IL-4, INF-α, ) нарушении контактов с внеклеточным матриксом и другими клетками, накоплении нерепарируемых разрывов ДНК ( например, при повреждении клетки вирусами, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым излучением, токсинами и др. )
2. В результате запуска в клетке изменяется набор внутриклеточных РНК и белков, синтезируются и активируются ферменты, способные разрушать клеточные белки ( протеазы - каспазы, катепсины, кальпаины, гранзимы) и нуклеиновые кислоты (нуклеазы - Са2+/Мg2+-зависимая эндонуклеаза и др. ).
3. Основным проявлением деструктивных изменений клетки при апоптозе является деградация хроматина, основой которого служит расщепление ДНК.
|
|
|
Механизмы реализации апоптоза (4)
· Рецепторный.
o с помощью «рецепторов смерти» при взаимодействии с соответствующими лигандами, большинство из которых относится к суперсемейству фактора некроза опухолей.
o активация адапторных белков, ассоциированных с «доменами смерти» (FADD - Fas-associated death domain, TRADD - TNF-R-associated death domain ), и
o прокаспазы 8 à каспаза 8 (инициаторная) à активиция каспазу 3 (эффекторную à активацию эндонуклеаз, фрагментирующих ДНК.
· Митохондриальный.
o обеспечивается присутствием в их матриксе и межмембранном пространстве большого количества биологически активных веществ (цитохрома С (Cyt С); прокаспаз 2, 3, 9; апоптозиндуцирующего фактора (AIF), обладающих выраженным апоптогенным действием.
o Фактором активации - выход веществ в цитоплазму при снижении трансмембранного потенциала митохондрий вследствие открытия гигантских митохондриальных пор (выполняют роль Ca2+-, рН-, потенциал-, НАДФ2Н/НАДФ+- и редоксзависимых каналов) и повышения проницаемости митохондриальных мембран.
o К раскрытию пор приводят истощение в клетках восстановленного глутатиона, НАДФН, АТФ и АДФ, образование активных форм кислорода, разобщение окислительного фосфорилирования, увеличение содержания Ca2+ в цитоплазме.
o Поступление межмембранных белков и активация апоптоза возможны также при разрыве наружной мембраны митохондрий вследствие гиперполяризации внутренней мембраны.
· р53-опосредованный.
o p53 - многофункциональный белок,
o Повреждение ДНК ведет к накоплению белка р53 в клетке.
o остановка клеточного цикла в фазах G1 и G2, предотвращает репликацию, активирует синтез и репарацию ДНК, а следовательно, создает условия для восстановления нативной структуры ДНК, препятствует появлению мутантных и анеуплоидных клеток в организме.
|
|
|
o В случае если имеется недостаточность систем ДНК-репарации и повреждения ДНК сохраняются, клетка подвергается апоптозу.
· Перфорин-гранзимовый.
o Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) вызывают апоптоз клеток-мишеней (например, инфицированных клеток) с помощью белка перфорина.
o перфорин образует в ЦПМ клетки-мишени трансмембранные каналы, по которым внутрь клетки поступают гранзимы (фрагментины) - смесь сериновых протеаз.
o Основным компонентом является гранзим В - протеолитический фермент, активирующий каспазу 3.
Передача апоптогенного сигнала и регуляции апоптоза через внутриклеточные факторы (мессенджеры):
· концентрация ионов Ca (Ca2+ активирует сериновые и цистеиновые протеазы, Ca2+/Mg2+-зависимую эндонуклеазу);
· протеинкиназы А (медиатор апоптоза) и С (ингибитор апоптоза);
· церамид (стимулирует киназы, фосфатазы);
· активные формы кислорода (обусловливают снижение трансмембранного потенциала митохондрий, увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, образование цАМФ);
· монооксид азота (опосредует изменение экспрессии р53, открытие гигантских пор в митохондриях и снижение митохондриального потенциала).
При различных патологических процессах в организме (инфекция, воспаление, иммунодефициты, гипо- и апластическая анемии, опухоли и др. ) могут наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза.
|
|
|
