 |
Механизм повреждения мембран. Универсальный мехнизм-электрический пробой. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липидного слоя мембран для ионов.
|
|
|
|
МЕХАНИЗМ ПОВРЕЖДЕНИЯ МЕМБРАН
УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХНИЗМ-ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ПРОБОЙ
Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липидного слоя мембран для ионов.
Используются модельные мембранные системы:
o изолированные мембранные структуры (эритроциты, митохондрии, везикулы саркоплазматического ретикулума),
o искусственные фосфолипидные мембраны (бислойные липидные мембраны и фосфолипидные везикулы - липосомы).
o сам по себе липидный слой практически непроницаем для ионов.
При действии различных химических и физических факторов он становится проницаемым по одной из трех причин (или их комбинаций):
· В липидном бислое, появляется жирорастворимое вещество, способное связывать ионы. «челночный» механизм, или переносом с помощью подвижного переносчика.
o Пример подвижного переносчика - ионофорный антибиотик валиномицин образует комплекс с ионами калия, растворимый в липидной фазе мембраны.
o относятся водорастворимые продукты перекисного окисления липидов, в присутствии которых увеличивается проницаемость мембраны для ионов водорода.
· В липидном слое появляются вещества, образуют канал через мембрану.
o Сквозь такой канал ионы могут проходить с одной стороны мембраны на другую.
o Каналы образуются молекулами некоторых антибиотиков, например грамицидина А и полимиксина.
o Продукты ПОЛа также могут образовывать каналы в липидном слое, если в растворе есть ионы кальция.
o Продукты расщепления некоторых фосфолипидов (в частности, кардиолипина) фосфолипазой А2 образуют каналы для одновалентных катионов.
· Электрическая прочность липидного слоя мембраны снижается , и ее участок разрушается электрическим током, который возникает под влиянием разности потенциалов, существующей на мембране. Такое явление носит название «электрического пробоя» (см. ниже).
|
|
|
Формирование в мембране «пор» с индукцией пробоя мембраны лежит в основе нарушений барьерной функции мембраны при адсорбции на липидном бислое полиэлектролитов, чужеродных для клетки белков, антител.
Свободные радикалы. Свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов (ПОЛ).
Свободные радикалы ИМЕЮТ НА внешней электронной оболочке имеется неспаренный (одиночный) электрон. Это делает их химически активными
Свободные радикалы - высокоактивные молекулы, способные разрушать структуры клетки.
Основным источником радикалов является молекулярный кислород.
К кислородным радикалам относятся:
o NO* (оксид азота или нитроксид),
o RO* (алкоксильный радикал),
o RO*2 (перекисный или пероксидный радикал),
o O*2- (супероксидный анион-радикал или супероксид),
o HO*2 (гидроперекисный радикал,
o HO* (гидроксильный радикал).
Первичные радикалы - образование осуществляется при участии определенных ферментных систем (НАДФН-оксидазы, NO-синтазы, циклооксигеназы, липооксигеназы, монооксигеназы, ксантиноксидазы и др. ).
· относятся семихиноны, образующиеся в реакциях таких переносчиков электронов,
· коэнзим Q (обозначим радикал как Q*)
· флавопротеины, O*2-, NO*.
Из первичного радикала - O*2-, в организме образуются активные молекулярные соединения: перекись водорода (Н2О2), гипохлорит (HOCl), гидроперекиси липидов.
Под действием ионов металлов переменной валентности, в первую очередь Fe2+, из этих веществ образуются вторичные радикалы (HO*, радикалы липидов), которые оказывают разрушительное действие на клеточные структуры.
Для защиты от повреждающего действия вторичных радикалов используются антиоксиданты , к ним принадлежат «ловушки» («перехватчики») свободных радикало в.
|
|
|
· альфа-токоферол, тироксин, восстановленный убихинон (QH2) и женские стероидные гормоны.
· Реагируя с липидными радикалами, эти вещества сами превращаются в радикалы антиоксидантов, которые можно рассматривать как третичные радикалы.
Разрушительное действие могут оказывать радикалы, появляющиеся при ионизирующем излучении, ультрафиолетовом облучении или даже освещении интенсивным видимым светом, например светом лазера. Такие радикалы можно назвать чужеродными.
К ним принадлежат радикалы, образующиеся из попавших в организм посторонних соединений, ксенобиотиков
· Пример положительной роли - система клеточного иммунитета.
o Например, фагоцитирующие лейкоциты, соприкасаясь с поверхностью бактерий в очаге воспаления, активируются и с помощью НАДФН-оксидазы - фермента, встроенного в мембрану клеток и внутриклеточных везикул-фагосом, генерируют из О2 супероксидный анион-радикал, обладающий бактерицидным действием
o Нитроксид (NO*), выделяясь клетками-фагоцитами вместе с супероксид-радикалами, используется для борьбы с микробами грибковой природы.
o Для осуществления киллерных функций фагоциты используют гипохлорит (OCl-).
o Реакция катализируется с помощью фермента - миелопероксидазы:
Свободные радикалы выполняют регуляторные, функции.
· для некоторых тканей, в частности мозга, характерен повышенный синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, образующихся из арахидоновой кислоты при индукции ПОЛ с участием супероксид-аниона.
· Радикал убихинона (коэнзима Q) участвует в цепи переноса электронов; при нарушении работы дыхательной цепи он может стать источником других радикалов, в первую очередь радикалов кислорода.
· Кроме того, свободные радикалы участвуют в процессах передачи клеточного сигнала, могут выступать в качестве вторичных мессенджеров в сигнальных каскадах
o Так, NO', образующийся клетками стенок кровеносных сосудов (эндотелия) при участии гемсодержащего фермента NO-синтазы, играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и кровяного давления: его недостаток приводит к гипертензии, избыток - к гипотензии. Нарушение метаболизма NO вызывает заболевания, связанные с изменением кровяного давления. Радикалы, образующиеся в цитозоле клетки в ответ на стимуляцию факторами роста, участвуют в регуляции пролиферативного процесса.
|
|
|
В нормальных условиях радикалы кислорода не накапливаются в клетках.
Состояние клеток, характеризующееся избыточным содержанием в них радикалов кислорода, называется окислительным стрессом.
Окислительный стресс развивается когда окислительно-восстановительный гомеостаз (редокс-гомеостаз или баланс) в клетке нарушается.
Патогенетические факторы:
· гиперпродукцией активных форм кислорода
· недостаточностью системы антиоксидантной защиты,
Выделяют несколько основных групп антиоксидантов:
· ферментативные - супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты глутатионового цикла (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза);
· фенольные - витамин Е, коэнзим Q, флавоноиды (кверцетин, рутин, гесперетин и др. );
· каротиноиды - жирорастворимые растительные пигменты, входящие в состав овощей и фруктов (морковь, шпинат, манго, абрикос и др. );
· аскорбиновая кислота (витамин С)
· SH-содержащие соединения - глутатион, тио-, перокси- и глутаредоксины;
· хелаторы ионов металлов переменной валентности - трансферрины, ферритин, церулоплазмин, металлотионеины, мочевая кислота и др.
|
|
|
