 |
Секреторные функции жировой ткани
|
|
|
|
Жировая ткань обладает эндо-, ауто- и паракринными функциями, что оказывает существенное влияние как на нормальный метаболизм, так и на развитие патологических состояний, особенно при ожирении, когда масса жировой ткани может увеличиваться на десятки килограммов. Перечень веществ, секретируемых жировой тканью, очень длинен, физиологическая роль многих из них ясна лишь в общих чертах, но имеющихся сведений вполне достаточно, чтобы проникнуться к ней уважением. Кроме набора веществ, регулирующих липидный обмен, жировая ткань продуцирует: лептин, эстрогены, интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена-1, трансформирующий ростовый фактор В, ангиотензиноген и т.д.
Лептин
В 1958 году G.R.Hervey проводил эксперименты с парабиотическими крысами. У одной из крыс (с разрушенной вентромедиальной зоной гипоталамуса) развивалось ожирение, в то время как другая умирала от истощения, так как была катострофически «сыта» и от еды отказывалась. Ученый предположил, что в крови вынужденно голодающего парабионта циркулировало некое вещество, которое в избытке секретировалось жировой тканью толстой крысы. Так был открыт гормон, вырабатывающийся жировой тканью и регулирующий вес тела. Вещество это назвали лептином. Далее события развивались последовательно: был обнаружен ген (ген ожирения – ab), кодирующий этот белок, а затем и ген, кодирующий его рецептор (сначала у грызунов, а затем и у человека), открывали все новые клетки-мишени, имеющие рецептор к лептину. Например, обнаружили, что липтин является регулятором восприятия сладкого у мышей, причем мишенями служат сами вкусовые рецепторы. Ученые полагают, что липтин, активируя выброс калия из клетки, приводит к гиперполяризации мембраны, что подавляет реакцию вкусовых клеток на сладкие раздражители. Такой же принцип регуляции реализуется лептином и в бета-клетках поджелудочной железы – вызванная лептином гиперполяризация бета-клетки ингибирует секрецию инсулина. В то время как на животных моделях уже собрано множество информации, изучение лептиновых проблем у людей продвигается довольно медленно, так как частота встречаемости мутаций в гене липтина или его рецептора очень невелика, а их связь со значимым ожирением наблюдается еще реже. Большой удачей представилась возможность детально обследовать семью, в которой у трех из девяти детей наблюдалось морбильное ожирение связанное с мутацией в гене рецептора липтина. Результаты, полученные Clement с соавторами, свидетельствуют о том, что лептин оказывает не только регулирующее действие на расход энергии, потребление пиши и рост жировой ткани, чему были найдены многочисленные подтверждения, но и что функциональный лептиновый рецептор необходим для полового созревания, а также для секреции гормона роста и тиреотропина. Лептин, таким образом, осуществляет связь между накоплением энергии и гипоталамо-гипофизарной системой у людей.
|
|
|
Как только были получены результаты по снижению веса дефицитных по лептину мышей с помощью рекомбинантного лептина, в СМИ стали появляться сообщения о новом чудодейственном лекарстве, которое может спасти человечество от ожирения. «Найдена волшебная пуля!» И хотя рекомбинантный лептин для фармацевтического применения был получен и испытан на большом количестве пациентов, результаты получились весьма
111
противоречивые. И надежды, которые возлагались и возлагаются на лептин, вряд ли оправданы, – нельзя вылечить одним лекарством болезни, имеющие разную природу.
Итак, мозг оценивает сигналы лептина, сверяя информацию о статусе жировой ткани с неким внутренним стандартом, описывающим состояние статус-кво, характерное для каждого индивидуума. Учитывая выжность функции жировой ткани, резкое изменение ее количества (из-за болезни или радикальных диет) запускает компенсаторные процессы, призванные восстановить равновесие. Причем, как количество жировой ткани, так и уровень лептина могут существенно отличаться у разных индивидуумов и являться для них нормой. Значимый набор веса, вызванный алиментарным ожирением или другими серьезными причинами, вносит разлад в эту систему регуляции, поэтому так трудно справиться с уже имеющимся ожирением.
|
|
|
После почти 50-летнего изучения лептина исследователи считают, что его роль в регуляции веса – лишь надводная часть айсберга. Сегодня, например, уже можно утверждать, что лептин вовлечен в процесс активации иммунной системы, гемопоэза, антиогенеза, а также является регулятором многих клеточных функций.
Жировая ткань и эстрогены
Местом классического образования эстрогенов считаются яичники, текстикулы, надпочечники и, во время беременности, плацента (плацента человека отличается очень высокой активностью ароматазы и, соответственно, эстрогенообразующей способностью; кроме человека и обезьяны ароматазная активность в плаценте обнаружена только у коров, свиней и лошадей). Продукция этими тканями эстрогенов называется гонадной (или гландулярной). В конце 1950-х годов стали появляться сообщения об ароматизации (превращении в эстрогены) экзогенных андрогенных предшественников в переферических тканях. Позднее было доказано, что в этих тканях действительно существует ферментная система для такой экстрагонадной ароматизации. Ароматаза представляет собой гемсодержащий белок, связывающий стероидный субстрат (андроген) и способствующий серии последовательных реакций, в результате которых образуется характерное для эстрогенов фенольное кольцо А.
и определенный период жизни человека роль переферических тканей в продукции эстрогенов становится определяющей. При этом существенное количество всех продуцируемых внегонадно эстрогенов приходится на жировую ткань (способностью к экстрагонадному синтезу эстрогенов обладает только жировая ткань человека и обезьяны).
|
|
|
Учитывая способность жировой ткани синтезировать, накапливать и метаболизировать стероиды, при ожирении воздействие этого эндокринного органа на организм может значительно усиливаться. Половые стероиды, как и глюкокортикоиды, оказывают влияние на липолиз/липогенез и способствуют превращению преадипоцитов в жировые клетки (таким действием обладает, например, эстрадиол). При гиперинсулинемии и инсулинорезистентности уменьшается количество синтезируемого в печени белка, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению в крови концентрации свободного эстрадиола.
Эстрогены имеют отнощения ко многим заболеваниям, сопутствующим ожирению, кроме того, и ИБС, и гипертония, и ИНСД у пожилых людей, как правило, сопровождаются избыточным весом, что может приводить к гиперэстрогенемии. Метаболический синдром (синдром Х), выражающийся, прежде всего в гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, входит в группу гормонально-метаболических факторов, способствующих стимуляции внегонадного образования эстрогенов. На чувствительность периферических тканей к инсулину и на развитие инсулинорезистентности существенно влияет соотношение в теле жира и тощей массы. Важно подчеркнуть, что людям с андроидным типом ожирения, имеющим самый неблагоприятный пргноз, свойственна гиперандрогенизация, которая приводит к гипертрофии мышечных волокон и их перераспределению в пользу типа IIБ –
112
высокогликолитических мышечных волокон, отличающихся меньшим числом капилляров и сниженной чувствительностью к инсулину.
Активность ароматазы в жировой ткани сильно зависит от топографического расположения жира. Например, в подкожной жировой ткани из области живота наблюдается в 4 раза более низкая ароматазная активность по сравнению с бедренно-ягодичным жиром. В подмышечном жире способность к биосинтезу эстрогенов в 5-10 раз выше, чем в жировой ткани молочной железы и приблизительно равна активности бедренно-ягодичного жира.
|
|
|
Очень непростым оказался вопрос о локализации ароматазы в жировой ткани. Казалось бы,
В экспериментах распределение ароматазы в пользу стромальных клеток было очевидным, но при сравнении мембранных фракций адипоцитов и клеток стромы обнаружилась практически одинаковая ароматазная активность (по-видимому, в экспериментах с целыми адипоцитами стероиды быстро оказывались в жировой капле и не успевали подвергнуться ароматизации полностью.) Эти результаты еще раз убедительно демонстрируют метаболическую активность адипоцитов здоровой жировой ткани, хотя их цитоплазма с органеллами и оттиснута к клеточной стенке гигантской жировой вакуолью.
Функции яичников начинают меняться уже после 25-30-летнего возраста, а во время менопаузы образование эстрогенов происходит преимущественно экстрагонадно, и свой вклад
В это благое дело вносят и кости, и мышцы, и жировая ткань (по мнению большинства специалистов, главную роль в переключении на экстрагонадный синтез все же играет возраст, а не угасание гонадной функции). Например, количество эстрона, продуцируемого в жировой ткани из андростендиона (у менопаузных женщин эстрон-сульфат присутствует в крови в наибольшей концентрации), коррелирует с массой тела и положительно влияет на плотность костной ткани. Поэтому к вопросу о ремоделировании тела нужно подходить осмысленно, стараясь не переходить границы, за которыми можно оказаться в зоне более существенной декомпенсации по эстрогенам, чем это было запланировано природой.
Эстрогены играют в жизни человека чрезвычайно важную роль, оказывая моделирующее воздействие буквально на все процессы. Потребность в них не ограничивается только репродуктивным возрастом, который существенно короче общей продолжительности жизни. Напрашивается вопрос – если эстрогены так хороши, почему их надо боятся? Конечно, здесь, как и везде все решает мера и своевременность, но вопрос о прямом генотоксическом действии эстрогенов и их влиянии на митогенез, действительно, очень и очень сложен (и в данном случае речь все чаще заходит о генотоксическом действии метаболитов эстрогенов, в результате превращения которых образуются продукты свободнорадикальных реакций). И все-таки, вслед за Берштейном, хочется привести название одной из работ Роберта Вильсона: «Мольба о поддержании адекватного уровня эстрогена от периода полового созревания до гроба».
Жировая ткань занимает весьма почетное место среди поставщиков эстрогенов на протяжении всей жизни человека, поэтому относиться к ней нужно почтительно, не набрасываясь на «жировую ткань вообще» только потому, что в результате пары сотен лет перекорма миллионы лет отрабатывающиеся механизмы ее накопления стали вдруг «неадаптивными».
Избыточная жировая ткань
Речь теперь пойдет не о той жировой ткани, чьи достоинства обсуждались в разделе про биохимию жирового обмена, а об избыточном жире, который организм вынужден где-то размещать и хранить.
113
|
|
|
