 |
ДНК-содержащие онкогенные вирусы.
|
|
|
|
ДНК-содержащие онкогенные вирусы.
• папилломавирусы (вызывают у человека развитие плоскоклеточной карциномы шейки матки, карциномы ротовой полости и гортани и др. );
• аденовирусы (вызывают экспериментальные опухоли у животных);
• герпесвирусы [вирус Эпштейна-Барр вызывает лимфому Беркитта (рис. 14. 8), В-клеточную лимфому у ВИЧ-инфицированных лиц, при иммунодефицитах и после трансплантации органов, болезнь Ходжкина, назофарингеальную карциному; вирусы гепатита В и С вызывают гепатоцеллюлярную карциному].
Воздействие ДНК-содержащих опухолеродных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокачественных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями ( паповавирусы, вирусы группы оспы), либо продуктивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболеваний (аденовирусы, вирусы герпеса). Взаимодействие клеток неприродных хозяев с ДНК-содержащими вирусами приводит к злокачественной трансформации клеток-мишеней.
РНК-содержащие онкогенные вирусы (ретровирусы, онкорнавирусы ). В отличие от ДНК-содержащих вирусов, они являются естественными возбудителями большинства злокачественных опухолей у животных.
Могут быть разделены на 3 группы:
1) вирусы, вызывающие лейкозы;
2) вирусы, вызывающие саркомы;
3) вирусы, вызывающие рак молочных желез.
РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства:
а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК;
б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома РНК- и ДНК-зависимых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом;
|
|
|
в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки;
г) инфекция онкорнавирусами не приводит к гибели клетки.
Канцерогенез, индуцируемый ДНК- и РНК-содержащими вирусами, включает следующие основные этапы:
1) проникновение вируса в клетку и интеграция его генома с клеточной ДНК;
2) экспрессия специфических генов (онкогенов) в составе интегрированного вирусного генома с образованием специфических мРНК и онкобелков, ответственных за превращение нормальной клетки в опухолевую;
3) утрата клеткой чувствительности к регулирующим деление факторам под влиянием онкобелков.
Таким образом , наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов наличие и функционирование онкогена и его белкового продукта имеют решающее значение для превращения нормальной клетки в опухолевую. Кроме этого, вирусиндуцированная мутация может определенное время не проявляться, а активация мутантного гена может произойти под влиянием физических и химических канцерогенов, гормонов, других экзогенных ретровирусов. Следовательно, присутствие онкогена является необходимым условием для инициации опухолевой трансформации клетки онкогенными вирусами. В настоящее время обнаружены онкогены у нескольких десятков ретровирусов и выявлены соответствующие онкобелки, которые являются фосфопротеинами и относятся к классу протеинкиназ. Признание клеточного происхождения вирусных онкогенов позволяет думать о единстве механизмов вирусного и невирусного канцерогенеза.
По данным ВОЗ, пятая часть опухолей во всем мире возникает в результате хронических инфекций и инфекционно-воспалительных заболеваний, основными возбудителями которых являются не только вирусы, но и другие возбудители:
|
|
|
· Helicobacter pylori (рак желудка),
· шистосомы (рак мочевого пузыря),
· печеночные двуустки (рак желчных протоков) и др.
Одним из основных факторов, определяющих взаимосвязь хронического инфекционного воспаления и развития опухолей, является активация в клетках ядерного фактора транскрипции NF-kB. Микроорганизмы, вызывающие хроническое воспаление, стимулируют через паттерн-распознающие рецепторы NF-kB-зависимое повышение продукции не только провоспалительных цитокинов, но и антиапоптотических белков, опосредующих опухолевую трансформацию клеток.
Свойство NF-kB стимулировать синтез факторов ангиогенеза обеспечивает выживаемость опухолевых клеток и опухолевую прогрессию.
Химические канцерогены .
Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ в настоящее время является разделение их на классы в соответствии с химическим строением:
1) полициклические ароматические углеводороды и гетероциклические соединения;
2) ароматические азосоединения;
3) ароматические аминосоединения;
4) нитрозосоединения и нитрамины;
5) металлы, металлоиды и неорганические соли. Канцерогенными свойствами могут обладать и другие химические вещества.
По происхождению принято выделять
· антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека,
· природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.
Химические канцерогены могут быть также подразделены на 3 группы в зависимости от характера действия на организм:
1) вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации
(бенз(а)пирен и другие полициклические ароматические углеводороды);
2) вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе
(2-нафтиламин, бензидин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вызывает развитие ангиосарком печени у человека);
3) вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях
|
|
|
(2-ацетил-аминофлуорен, 3, 3'-дихлорбензидин или о-толидин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).
Такое разделение канцерогенных агентов условно, поскольку в зависимости от метода введения вещества в организм или вида экспериментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных веществ.
По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 следующие категории.
I. Химические вещества, канцерогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпидемиологических исследований.
II. Химические вещества с доказанной высокой канцерогенностью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения (считаются потенциально опасными для человека).
III. Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни.
IV. Химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью, которая не всегда выявляется в эксперименте.
Наибольшей канцерогенной активностью обладают полициклические ароматические углеводороды (7, 12-диметилбенз(а)антрацен, 20-метил-холантрен, бенз(а)пирен и др. ), гетероциклические соединения (9-метил-3, 4-бензакридин и 4-нитрохинолин-N-оксид). Полициклические ароматические углеводороды обнаруживаются как продукты неполного сгорания в выхлопных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, в табачном дыме, в продуктах копчения, а также в вулканических выбросах.
Ароматические азосоединения (азокрасители) используются для окраски натуральных и синтетических тканей, для цветной печати в полиграфии, в косметике (моноазобензол, N, N'-диметил-4-аминоазобензол). Опухоли обычно возникают не на месте введения азокрасителей, а в органах, удаленных от места аппликации (печень, мочевой пузырь).
|
|
|
Ароматические аминосоединения ( 2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации - мочевого пузыря, подкожной клетчатки, печени, молочных и сальных желез, кишечника. Ароматические аминосоединения применяются в различных отраслях промышленности (при синтезе органических красителей, лекарственных средств, инсектицидов и др. ).
Нитрозосоединения и нитрамины (N-метилнитрозоуретан, метилнитрозомочевина) вызывают у животных опухоли, разнообразные по морфологическому строению и локализации. В настоящее время установлена возможность эндогенного синтеза некоторых нитрозосоединений из предшественников - вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов - нитритов, нитратов, окислов азота. Этот процесс осуществляется в желудочно-кишечном тракте человека при поступлении с пищей аминов и нитритов (нитратов). В связи с этим важной задачей является уменьшение содержания нитритов и нитратов (используемых в качестве консервантов) в пищевых продуктах.
Металлы, металлоиды, асбест .
Известно, что ряд металлов (никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) обладают канцерогенной активностью и многие из них на месте введения вызывают саркомы различного гистологического строения. Асбест и его разновидности (белый асбест - хризотил, амфибол и его разновидность - голубой асбест - крокидолит) играют значительную роль в возникновении профессионального рака у человека. Установлено, что при длительном контакте у рабочих, занятых добычей и переработкой асбеста, возникают опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы плевры и брюшины. Бластомогенная активность асбеста зависит от размеров волокон: наиболее активны волокна длиной не менее 7-10 мкм и толщиной не более 2-3 мкм.
|
|
|
