Регуляция клеточного цикла

По уровню обновления клеток все ткани организма подразделяются на три группы.
(1) стабильные клеточные популяции - состоят из клеток с полной потерей способности к делению (нейроны, кардиомиоциты). Число клеток в такой популяции стабилизируется в начале их дифференцировки; по мере старения организма оно снижается вследствие невосполняемой естественной убыли клеток.
(2) растущие клеточные популяции способны не только к обновлению, но также и к росту, увеличению массы ткани за счет нарастания числа клеток и их полиплоидизации. Их долгоживущие клетки выполняют специализированные функции, но сохраняют способность при стимуляции вновь вступать в цикл с тем, чтобы восстановить свою нормальную численность. Описанные популяции клеток образуют почки, печень, поджелудочную и щитовидную железы
(3) обновляющиеся клеточные популяции характеризуются постоянным обновлением клеток; убыль
дифференцированных, выполняющих специализированные функции и неспособных к делению клеток вследствие их гибели уравновешена образованием новых в результате Деления малодифференцированных камбиальных клеток и их последующей дифференцировки. К таким популяциям относят эпителий кишки, эпидермис, а также клетки костного мозга и крови Регуляция клеточного цикла в различных тканях организма осуществляется сбалансированной сложной системой механизмов, стимулирующих или ингибирующих клеточное деление. Система регуляции клеточного цикла получает два вида информации.
(1) о действии на клетку различных внешних факторов, способствующих активации или торможению ее деления Она обрабатывает и интегрирует ее в виде сигналов, определяющих, будет ли клетка вступать в митотический цикл или дифференцироваться и пребывать в периоде репродуктивного покоя (G0).
(2) об интактности генома. При повреждении генома клетки прохождение ею цикла останавливается и включается система репарации ДНК. Тем самым снижается вероятность нежелательной репликации поврежденной ДНК. Многочисленные сигналы, регулирующие деятельность клетки, замыкаются на ген р53, который блокирует прохождение клеточного цикла до устранения возникшего повреждения. Если это повреждение слишком серьезно, р53 (в совокупности с другими регуляторами) запускает программу апоптоза - запрограммированной гибели клетки.

Основныереакции клеток на повреждение ДНК. 1 - повреждение ДНК (стрелка в виде молнии); 2 - остановка клеточного цикла в G1, усиленная экспрессия гена p53, репарация ДНК; 3 - восстановление поврежденной ДНК; 4 - деление клеток; 5 - дифференцировка клеток; 6 - апоптоз при неустранимом повреждении ДНК.

При описании интерфазы уже были упомянуты внутриклеточные продукты, регулирующие отдельные этапы подготовки клетки к делению (активаторы S-nepuoдa, М-задерживающий фактор, М-стимулирующий фактор, циклины). Вместе с тем, имеется ряд факторов, обеспечивающих общий контроль активности деления клеток, к которым относятся протоонкогены и антионкогены.
Протоонкогены (от греч. protos - первый и onkos - опухоль) - группа генов-активаторов, контролирующих нормальное клеточное деление и дифференцировку. Продукты экспрессии этих генов (особые белки) воздействуют на разные механизмы регуляции деления клетки: на уровне активирующего сигнала, его рецептора в мембране, второго посредника или транскрипции. К настоящему времени идентифицировано более 50 протоонкогенов.
Активация функции протоонкогенов и развитие опухолей. Установлено, что изменения структуры и усиление активности экспрессии протоонкогенов вызывает развитие опухолей (что определило их название). Повышение активности протоонкогенов может быть связано с изменениями строения ДНК (в результате мутаций), увеличением количества генов (генной амплификации) или их реаранжировкой, при которой гены размещаются вблизи активного промотора. Измененные мутацией, но активные формы протоонкогенов носят название онкогенов. Злокачественная трансформация клетки может возникнуть не только вследствие повышения активности протоонкогенов, но и в результате снижения активности другой группы генов, называемых антионкогенами
Антионкогены - гены, продукты которых - супрессоры опухолевого роста - угнетают митотическую активность клеток. Из них наиболее подробно изучены гены RB (ретинобластомы), DCC, APC, WT1, NF1 и, особенно, ген р53.
Ген р53 - один из наиболее мощных и универсальных антионкогенов (естественный онкосупрессор) - обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата (благодаря чему его называют "охранителем" клеточного генома) и контролирует клеточный цикл. Его экспрессия, умеренная в нормальных условиях, резко усиливается при повреждении ДНК.
Активация гена р53 приводит к остановке клеточного цикла для Репарации ДНК, в которой активное участие принимает продукт этого гена - белок р53 - благодаря способности связываться с поврежденным участком ДНК и регулировать восстановление его структуры. При тяжелых повреждениях, не устранимых путем репарации ДНК, р53 запускает программу апоптоза. Оба вида реакций защищают организм от репликации и амплификации генетически поврежденного материала. Продукт гена р53 (белок р53) индуцирует синтез продуктов генов р21, р15 и р16, которые блокируют ферменты циклинзависимые киназы (CDK), обеспечивающие переход G1®S и прохождение других периодов клеточного цикла.
Инактивация функции антионкогенов и развитие опухолей. Потеря функции гена р53 (в результате мутации или делеции) приводит к утрате контроля над клеточным циклом: клетки-мутанты продолжают активно пролиферировать, несмотря на повреждения ДНК. Выявлена четкая связь между утратой функции гена р53 и развитием более 50 видов злокачественных опухолей у человека. Так, изменения гена р53 обнаружены в 55-70% случаев рака легкого, в 25-30% - рака молочной железы. Опухоли с потерей функции гена р53 характеризуются наиболее злокачественным течением. В некоторых видах опухолей (в 60% меланом и лейкозов, в 80% глиом) обнаруживаются изменения гена р16; описаны опухоли, связанные с дефектами гена р15. Клетки рака шейки матки часто содержат инактивировашгые гены RB и р53. Мутация гена RB обнаруживается при ретинобластоме, опухолях костей, мочевого пузыря, легкого и молочной железы. Деления гена DCC характерна для опухолей толстой и прямой кишки, АРС - для аденоматозного полипоза толстой кишки.

Факторы роста являются важными стимуляторами клеточного деления. Они представляют собой белки, усиливающие митотическую активность в определенных тканях (тканях-мишенях). Их действие опосредуется специфическими рецепторами на плазмолемме клеток. К ним относятся фактор роста нервов (ФРН), эпидермалъный фактор роста, (ЭФР), тромбоцитарный фактор роста (ТРФР), инсулиноподобные факторы роста (ИФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), колониестимулирующие факторы (КСФ) - стимуляторы отдельных этапов гематопоэза, интерлейкины (ИЛ) -1, -2 и -3. Список факторов роста постоянно расширяется. Высказывается предположение, что большинство типов клеток реагирует не на один специфический фактор роста, а на их комбинации. Некоторые факторы роста циркулируют в крови, но большинство действует в тканях локально (паракринно). Описаны также факторы, подавляющие клеточное деление.

Кейлоны (от греч. chalao - успокаивать) представляют собой класс гормоноподобных регуляторов, угнетающих клеточное размножение. Они являются полипептидами или гликопротеинами и обладают тканевой и клеточной специфичностью. Кейлоны образуются всеми зрелыми дифференцированными клетками и локально воздействуют на незрелые клетки этой же ткани, способные к делению. Они обеспечивают гомео-стаз численности клеточной популяции, а их выделение контролируется механизмом отрицательной обратной связи. Уменьшение численности популяции клеток (например, потеря клеток эпидермиса при ранении или лейкоцитов при кровотечении) вызывает снижение ингибирующего воздествия кейлонов и подъем митотической активности в соответствующей ткани. Кейлоны участвуют в регуляции роста тканей, заживления ран, иммунных реакций и других процессах.
Блокирование клеточного цикла с целью задержки размножения быстро растущих раковых клеток лежит в основе действия ряда препаратов, используемых для лечения опухолей. К сожалению, эти препараты действуют также на нормальные клетки и оказывают на них вредное влияние - побочное действие препарата. Последнее особенно выражено в отношении быстро обновляющихся популяций, так как значительная часть их клеток находится в цикле. В наибольшей степени при введении противоопухолевых препаратов нарушается образование форменных элементов крови (с развитием анемии), а также клеток кишечного эпителия (с возможным возникновением его изъязвлений).