 |
Исследование рецепторного связывания
|
|
|
|
В исследованиях in vitro показано, что квитиа-пин имеет сродство от слабого до умеренного к D1, D2, 5-HT1A и 5-НТ2А рецепторам, а к α 1 и α 2-адренергическим рецепторам — от умеренного до выраженного. Как и другие новые препараты, квитиапин обладает относительно большим сродством к 5-НТ2А рецепторам, чем к D2 рецепторам; препарат лишь очень слабо потенцирует каталепсию у крыс и практически не вызывает экстрапирамидной симптоматики у людей [85, 86]. Квитиапин не обладает достоверной аффинностью к мускариновым холинергичес-ким и бензодиазепиновым рецепторным комплексам, при однократном назначении избирательно активирует А-10 дофаминовые нейроны, а при длительном применении вызывает их де-поляризационную инактивацию этих же нейронов [87, 88]. Согласно данным позитрон-эмиссионной томографии, характер связывания рецепторов квитиапином предполагает возмож ность назначения препарата один раз в день [89]. Данные испытаний II и III фаз, а также электрофизиологических и доклинических пове связать с возможностью появления поздней дискинезии. Таким образом, теоретически может существовать связь между применением клозапина и поздней дискинезией [28].
Рисперидон
Исследования с фиксированной дозировкой показали, что рисперидон, назначаемый по 6-8 мг/сут, редко вызывает ЭПС. Меньшие дозировки препарата обладают меньшей терапев-тической эффективностью. При дозировках свыше 10 мг/сут частота возникновения ЭПС приближается к таковой при применении ней-ролептиков [29, 30]. В одном из последних исследований показано, что при дозировках рисперидона до 10 мг/сут частота возникновения ЭПС не выше, чем при применении плацебо [31]. А дозировки свыше 16 мг/сут, по сравнению со стандартными не обладают никаким преимуществом в терапевтической эффектив-ности, но чаще вызывают острую ЭПС [32]. . Эти факты побудили некоторых специалистов к утверждению о том, что рисперидон можно назвать атипичным нейролептиком только при использовании низких дозировок. Casey отметил: " Хотя рисперидон и обладает достаточно узким диапазоном между терапевтическим действием и вызыванием ЭПС, он тем не менее имеет намного больше преимуществ, чем типичные нейролептики, которые зачастую имеют намного меньший индекс терапевтическая эффективность/побочные эффекты" [24].
|
|
|
Brecher собрал данные о безопасности рис-перидона (в дозировке от 7, 6 до 9, 4 мг/сут) при длительном применении [30], проведя семь исследований, в ходе которых больные находились под наблюдением на протяжении одного года. Он пришел к выводу, что данные о безопасности рисперидона при длительном применении не отличаются от данных, указанных в инструкции к препарату, которые были основаны на результатах краткосрочного его применения (в среднем 8 недель). Частота возникновения ЭПС при этом не превосходила таковую при кратковременном применении препарата (по данным двух исследований с использованием двойного слепого контроля она составила 0, 2%). При этом не наблюдалось особых изменений в ЭЭГ, биохимических и гематологических показателях. Длительное применение рисперидона вызывало незначительную прибавку в весе (1, 8-3, 3 кг).
Оланзапин
Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют, что дозировка, при которой проявляется антипсихотический эффект оланзапина ниже, чем та, при которой начинают формироваться проявления ЭПС. Однако результаты ранних клинических испытаний указывают, что пониженная способность оланзапина вызывать ЭПС соответствует нижней части кривой соотношения дозировки и клинической реакции, а при повышении дозировки препарата увеличивается необходимость в антипаркинсонических препаратах [33]. В некоторых исследованиях показано, что терапевтическая эффективность оланзапина повышается с увеличением дозировки [34]. Таким образом, оланзапин сходен с рисперидоном по наличию терапевтического диапазона, в котором антипсихотический эффект достигается без риска формирования ЭПС. Риск появления неврологических побочных явлений повышается за пределами этого диапазона.
|
|
|
В международном мультицентровом двойном слепом исследовании оланзапина для оценки эффективности терапии и выраженности ЭПС использовались шкала Simpson-Angus и Шкала акатизии Barnes'a. Больные наблюдались в период лечения острого состояния и на протяжении последующих 52 недель поддерживающей терапии. При этом применение оланзапина было связано с более низким уровнем возникновения лекарственного паркинсонизма и акатизии (р> 0, 001), а также поздней дискинезии (р< 0, 003) по сравнению с применением галоперидола [35].
Обобщение данных вышеназванного мультицентрового исследования показало, что 894 больным проводилось лечение оланзапином в дозировках до 20 мг/сут, в среднем в течение 237 дней, галоперидол назначался 261 больному в дозировках до 20 мг/сут в среднем на протяжении 203 дней [36]. Обе группы составляли длительно болеющие пациенты (в среднем более 10 лет), не различающиеся по возрасту, времени начала болезни и первой госпитализации, предыдущему лечению. Диагностические критерии Schooler и Капе и Шкала измерения патологических насильственных движений использовались для выявления дискинетической симптоматики, вызванной длительной антипсихотической терапией [37]. Частота возникновения поздней дискинезии у больных, принимавших оланзапин, была значительно ниже, чем у больных, принимавших галоперидол. Эти данные свидетельствуют об уникальном профиле оланзапина в отношении экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии. Антидис-кинетические свойства оланзапина подтверждены при его применении в течение 6 месяцев, однако, вполне вероятно, что при более длительном применении и особенно при более высоких дозировках он может провоцировать развитие поздней дискинезии.
|
|
|
Сертиндол
Согласно электрофизиологическим данным, сертиндол практически не обладает способностью вызывать ЭПС [38]. Способность сертин-дола, рисперидона, клозапина и галоперидола вызывать ЭПС была проверена на обезьянах Cebus, предварительно сенсибилизированных к нейролептическим средствам. Все лекарственные препараты, за исключением клозапина, вызывали дистонию и паркинсонические симптомы, но галоперидол и рисперидон обладали в 50-100 раз большей способностью вызывать эти побочные явления, чем сертиндол [39]. В большинстве клинических испытаний способность сертиндола вызывать ЭПС оценивали по числу больных (в процентах), которым назначали антипаркинсонические препараты, и по изменению первоначальных показателей по шкале Simpson-Angus и Шкале акатизии Barnes'a. Результаты ранних клинических испытаний свидетельствуют, что сертиндол практически не обладает способностью вызывать ЭПС и при дозировках до 24 мг/сут в этом отношении практически не отличается от плацебо [40-44].
Квитиапин
Клинические испытания показывают, что кви-тиапин обладает низкой способностью вызывать ЭПС [45]. Исследования по определению терапевтического диапазона препарата также показали, что он не вызывает ЭПС. Этот вывод основывался на следующем:
• Общем анализе показателей шкалы Simpson-Angus.
• Отсутствии острых дистонтескихреакций, вызванных применением лекарств.
• Ограниченном применении антихолинерги-ческих средств.
• Минимальном количестве побочных явлений со стороны двигательной сферы.
Поскольку у большинства больных, отобранных для исследования, в исходном состоянии не отмечалось побочной симптоматики, то заключение о способности квитиапина вызывать эти явления не может быть окончательным.
Знпразидон
Доклинические испытания зипразидона, а также испытания II и III фазы позволяют предположить, что этот препарат обладает низкой способностью вызывать ЭПС. Помимо этого, двигательные расстройства, которые можно было связать с применением зипразидона, были столь редки и незначительны, что не требовали назначения антихолинергических препаратов. Таким образом, можно отметить, что даже в тех редких случаях, когда применение зипразидона (в дозировках до 1бО мг/сут) вызывает появление ЭПС, не возникает не-обходимости в антипаркинсонических препаратах, так как выраженность этих побочных явлений незначительна.
|
|
|
Другие побочные явления со стороны центральной нервной системы
Судорожные приступы
Исследования на животных показали, что большинство антипсихотических препаратов понижает порог возникновения у них судорожных явлений. Однако даже высокие дозировки данных соединений редко вызывают подобное осложнение у людей. Применение таких соединений обычно не противопоказано больным с эпилеп-тиформными расстройствами, хотя и требует некоторой осторожности. По нашему мнению, показанное применение антипсихотических препаратов у больных эпилепсией положительно влияет на оба типа расстройств. Случаи возникновения судорожных явлений в связи с повышением дозировки антипсихотического препарата носят исключительный характер. Незначительное снижение дозировки или дополнительное назначение противосудорожного препарата эффективно влияет на психотическую и побочную эпилептиформную симптоматику.
Клозапин обладает большей, чем другие антипсихотические препараты, способностью вызывать судорожные явления, особенно при дозировках 600-900 мг/сут. К счастью, такие дозировки намного выше стандартных терапевтических дозировок (300-400 мг/сут). Быстрое наращивание дозировки клозапина также может стать фактором, провоцирующим судорожные явления. Согласно данным производителя препарата, частота возникновения судорожных явлений в сопоставлении с суточными дозировками составляет:
• меньше 1-2% для дозировок ниже 300 мг;
• 3-4% при дозировке 300-599 мг;
• 5% при дозировке 600-900 мг.
Синдром отмены
Применение антипсихотических препаратов не связано с формированием классического синдрома отмены, который можно наблюдать при применении барбитуратов или опиоидных препаратов. Они также не формируют психологическую зависимость, как психостимуляторы (кокаин, амфетамин). Ни люди, склонные к злоупотреблению лекарственными препаратами, ни сами больные не испытывают большой любви к этим препаратам и поэтому никогда не прибегают к самостоятельному повышению их дозировок. Скорее, наоборот, они охотнее самостоятельно прервут лечение, несмотря на рекомендации врача.
Тем не менее резкое прерывание антипсихотических назначений ассоциируется с появлением определенных симптомов, обычно в течение первых 2-7 дней, включая:
|
|
|
• Тошноту и рвоту.
• Повышенное потоотделение.
• Ощущения подъема или понижения температуры.
• Расстройство сна.
• Раздражительность.
• Головную боль.
Резкая отмена комбинированной антипсихотической—антипаркинсонической терапии вызывает появление не более одного-двух из вышеперечисленных симптомов умеренной степени выраженности. В одном из исследований было показано, что отмена только одного антипсихотического лечения не ведет к появлению этих симптомов, возможно, вследствие продолжения антипаркинсонических назначений. Последующее, спустя 4 недели, прекращение у этих же больных антипаркинсонических назначений вызывает появление симптомов отмены. Это позволяет предположить, что данная симптоматика является синдромом отмены ан-типаркинсонических препаратов. Существуют указания на появление синдрома отмены у больных, принимающих только антипсихотические препараты. Следовательно, нельзя исключать возможность того, что их прекращение (возможно, из-за антихолинергических свойств) может также вызывать эти симптомы. Чтобы предотвратить возврат имевшейся раннее побочной паркинсо-нической симптоматики, мы рекомендуем отменять антихолинергические и особенно антипар-кинсонические препараты постепенно.
Клозапин
Симптомы отмены клозапина несколько отличаются от тех, которые возникают в случае применения типичных нейролептиков [46, 47]. Резкое прекращение назначений клозапина вызывает•.
• Явное обострение психотической симптоматики,
• Ухудшение существовавших ранее признаков поздней дискинезии (прежде всего лицевой мускулатуры).
• Появление ряда соматических признаков.
• Более быстрое появление признаков отмены, чем в случае прекращения лечения типичными нейролептиками.
Так, например, спустя три недели после отмены галоперидола психическое и неврологическое состояние одного больного осталось без изменений [48]. У того же больного спустя одну неделю после прекращения назначений клоза-пина отмечалось явное ухудшение психического состояния и появление насильственных дви-жений. Подобное обострение психотической симптоматики связывают с механизмом увеличения высвобождения дофамина. Например^ изучение последствий резкой отмены лекарственных препаратов на крысах показало, что отмена клозапина вызывает повышение высвобождения дофамина в стриатум, а галоперидола — понижение [491• Обострение дискинезии после отмены клозапина предполагает, что этот препарат, возможно, влияет на функционирование дофаминовых рецепторов в стриарной системе (которые, вероятно, ответственны за формирование дискинетических движений).
Синдром отмены возникал после прекращения лечения клозапином (от 4 месяцев до нескольких лет в терапевтических дозировках 200-900 мг/сут). В исследуемой группе больных, которые были сразу переведены на лечение рисперидоном, у одной трети больных клиническое состояние оставалось без изменений; у другой трети больных потребовалось возвращение к прежнему назначению клозапина, а оставшаяся треть получала комбинированное лечение рисперидоном с клозапином или типичным нейролептиком [50].
Некоторые работы отмечают появление хо-линергических симптомов " отдачи" после отмены терапии клозапином [51]. Например, перекрестное исследование профиля побочных свойств клозапина и рисперидона продемонстрировало, что в группе из 10 больных, состоя-ние которых было предварительно стабилизировано с помощью клозапина, при переходе на рисперидон (через неделю после отмены клозапина) долгое время поступали жалобы на общее недомогание, тошноту, рвоту, понос, ано-рексию, плохое настроение, беспокойство и бессонницу [52]. Само по себе назначение рисперидона не купировало эту симптоматику, и требовалось еще определенное время для того, чтобы она стала менее выраженной. По всей видимости, в этой ситуации необходимо дополнительное назначение антихолинергических средств. В ходе другого исследования бьио показано, что синдром отмены возникал, несмотря на постепенную, в течение трех недель, отмену клозапина (после лечения не менее двух лет) с одновременным замещением типичным нейролептиком [53]. К проблеме отмены клозапина относится также следующее:
• Возникающие обострения хуже поддаются повторному лечению типичными нейролептиками.
• Препараты с антисеротонинергическими свойствами (например, рисперидон и ципро-гептадин) до некоторой степени могут быть эффективны при купировании психических и соматических проявлений синдрома отмены.
• Скорость возникновения и тяжесть синдрома отмены была значительно выше, чем в случаях отмены типичных нейролептиков у тех же больных.
• Обострение чаще возникало у больных с хорошей терапевтический реакцией на типичные нейролептики, чем у терапевтически резидентных больных.
• Во всех случаях клиническая реакция на во-зобновление назначений клозапина была достаточно быстрой и очевидной.
• Вероятность обострения после прекращения назначений клозапина повышалась соразмерно длительности периода поддерживающего лечения клозапином.
Клиническая картина обострения после прекращения назначений клозапина выражалась появлением полного набора психотических симптомов — параноидных идей, слуховых галлюцинаций и дезорганизации мышления. Этому предшествовал короткий продромальный период с симптомами непсихотического уровня (ощущение необычности окружающего, расстройства сна, трудность сосредоточения и беспокойство). Кроме того, ЭПС возникала у 7 из 19 больных, хотя у 5 из них эти симптомы появились при дополнительном назначении перфена-зина в процессе постепенной отмены клозапина, что указывает на неспособность последнего блокировать побочное действие типичных нейролеп-тиков. ЭПС при отмене клозапина была более выражена, чем при предшествующем лечении ти-пичными нейролептиками. Но ни в одном из этих случаев не возникала поздняя дискинезия как проявления синдрома отмены.
Обобщение полученных данных исследований отмены терапии клозапином заставляет нас подчеркнуть следующее:
• Прекращение назначений клозапина должно проводиться постепенно.
• При необходимости мгновенной отмены клозапина врач должен быть готов к купированию быстро формирующегося выраженного психотического обострения.
• Подобные " психозы отдачи" должны трактоваться в рамках синдрома отмены клозапина и не имеют связи с назначаемыми вслед за клозапином другими антипсихотическими препаратами.
• Больные, у которых клиническое состояние было стабилизировано на клозапине, могут быть безопасно и эффективно переведены на другие антипсихотические препараты при условии постепенной, в течение нескольких недель, отмены клозапина с одновременным добавлением повышающихся дозировок другого антипсихотического препарата.
С учетом вышесказанного становится понятной рекомендация Национального института психического здоровья — больные шизофренией с положительной терапевтической реакцией на клозапин не должны переключаться на другие назначения без достаточно серьезных на то причин [54]. Таким образом, наилучшим способом прекращения терапии клозапином является его постепенная отмена с предварительным добавлением альтер-нативного антипсихотического препарата.
Рисперидон
Umbricht и Капе в своем обзоре исследований клинической эффективности и безопасности рисперидона пришли к заключению, что наиболее часто встречающимися проявлениями отмены рисперидона были головокружение (1, 5%), тошнота (1, 2%) и ажитация (1, 0%) [31]. Единственным сообщением о явлениях отмены при терапии рисперидоном была публикация о случае гипертонического криза после резкого прекращения лечения [55].
Седатнвный эффект
Седативный эффект — обычное явление, возникающее в течение первых дней назначения антипсихотических препаратов. У некоторых больных достаточно быстро развивается толерантность к этому явлению. При этом больные должны быть предупреждены о нежелательности управления автомобилем в таком состоянии. Однако чрезмерная сонливость при этом не возникает. Выраженность побочного седа-тивного действия обратно пропорциональна потенцированности препарата. Следовательно, седативный эффект в большей степени свойствен клозапину, хлорпромазину и тиоридазину, чем флуфеназину, галоперидолу, тиотиксе-ну или трифлуоперазину. При необходимости такое побочное действие нивелируется уменьшением дозировки препарата, переводом на менее седирующие назначения или назначени-ем препарата перед сном. Седативный эффект антипсихотических препаратов в большей степени проявляется у здоровых лиц и, напротив, может парадоксально активировать психические функции у тяжелых больных за счет редукции психотической симптоматики.
Достаточно сложно отличить изменение когнитивных функций вследствие психоза от изменений, вызванных действием психотропных препаратов. Такие явления, как расстройства сна, причудливые сновидения, нарушение пси-хомоторных функций, усиление психотических переживаний, расстройства ориентировки и сомнамбулизм, могут наблюдаться как во время антипсихотической терапии, так и вне ее. Кажущееся ухудшение психотического состояния может быть не психопатологическим проявлением, а элементом акатизии. Расстройства ориентировки, особенно у больных пожилого возраста, могут быть проявлением антихоли-нергического синдрома, вызванного применением лекарственных препаратов с соответствующими свойствами.
Нарушения температурной регуляции
Нейролептнческий злокачественный синдром (НЗС) является острым расстройством терморегуляции и нейромоторных функций, которое без лечения часто (около 21%) может иметь летальный исход. Вероятно, правильнее было бы называть это состояние " гиподофаминер-гическим, гипертермическим синдромом".
К наиболее частым проявлениям НЗС относятся:
• Повышение температуры часто более 40" С.
• Выраженная ригидность мышц.
• Расстройство сознания с нарушением контакта с окружающей средой, иногда прогрессирующее вплоть до коматозного состояния.
• Вегетативные расстройства в виде колебания АД, учащенного дыхания, повышенного потоотделения и др.
НЗС возникает при применении различных препаратов, включая атипичные нейролептики, такие как тиаприд, сульпирид и клозапин. В меньшей степени это относится к рисперидону [56-58]. НЗС может также возникать вслед-ствие применения препаратов — блокаторов дофамина не в качестве антипсихотического лечения: фенотиазины в качестве противорвот-ного средства (прохлорперазин), антипсихотические препараты как дополнительные средства при анестезии (дроперидол), амоксапин как антидепрессант, имеющий метаболит с нейро-лептическими свойствами. Сообщалось также о способности флуоксетина вызывать НЗС, возможно, путем непрямого действия на DA нейроны через повышение активности серотонина. Средства, истощающие дофаминовую систему (резерпин), могут вызывать НЗС. Резкое уменьшение или прекращение антипаркинсоничес-ких назначений может также провоцировать возникновение НЗС. Это позволяет предположить, что причиной НЗС является снижение тонуса дофаминергической системы и может свидетельствовать о возможной полезности агонистов дофамина. Существуют, как это ни парадоксально, сообщения о возникновении НЗС при применении кокаина и амфетамина.
Keck и др. сообщают, что частота возник-новения НЗС у больных, леченных нейролеп-тиками, колеблется от 0, 02% до 2, 4%, в среднем 0, 67% [59]. В данном случае речь идет скорее о некоторой переоценке, потому что выборки больных, в которых случаи НЗС неизвестны, как правило, в подобных обобщениях не учитываются. Для получения более точных данных тре-буется проведение обширных эпидемиологических исследований. Около 40% больных с НЗС страдали аффективными расстройствами. Соотношение мужчин и женщин с НЗС составило 3: 2, а средний возраст равнялся 40 годам. К другим факторам риска возникновения НЗС
ОТНОСЯТСЯ:
• Наличие признаков органического заболевания ЦНС
• Ажитация
• Дегидратация
• Дозировки, скорость и способ введения и применяемых нейролептических препаратов
• Сочетанное использование психотропных препаратов (например, лития)
НЗС может возникать на любом этапе лечения, однако в 80% случаев он проявляется в течение первых двух недель лечения или после резкого повышения дозировки препарата. Обычно симптоматика НЗС развивается в течение 24-48 ч и продолжается в среднем до 7-14 дней, хотя может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании депо препаратов продолжительность данного состояния увеличивается в два раза. У больных с НЗС почти всегда обнаруживают повышение уровня креатинин фосфокиназы до 2000-15000. Нормальный уровень креатинин фосфокиназы свидетельствует об отсутствии НЗС. Однако эта высокочувствительная реакция не является специфичной и может показывать повышение показателя при интенсивных физических нагрузках, двигательном возбуждении, дистонических реакциях и т. д. При НЗС повышается также уровень активности трансаминаз и лактат дегидрогеназы, что свидетельствует о вовлеченности печени. Общее количество лейкоцитов повышается до 15000-30000 со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево примерно в 40% случаев. Показатели ЭЭГ, как правило, в норме.
Дифференциальный диагноз
Быстрое развитие мышечной ригидности и повышение температуры могут наблюдаться при злокачественной гипертермии, возникающей при ингаляции анестетических средств или сукцинилхолина. К другим дифференциально диагностическим объектам относятся:
• Летальная кататония.
• Тепловой удар.
• Вирусный энцефалит.
• Столбняк.
• Другие инфекционные заболевания.
Лечение
Залогом успешного лечения является ранняя диагностика НЗС и своевременная отмена препарата, который вызвал это состояние. Также должны быть незамедлительно предприняты дополнительные мероприятия. Необходимо избегать антихолинергического воздействия некоторых вспомогательных препаратов, которые могут провоцировать дальнейший подъем температуры и ухудшение психического состояния. Больной должен быть немедленно госпитализирован для обеспечения интенсивного наблюдения и проведения симптоматической терапии.
Основной целью вспомогательных мероприятий должна быть нормализация температуры. Для этого больного укутывают влажными простынями, обкладывают пакетами со льдом и т. д. При возникновении соответствующих осложнений больному назначают кислород с искусственной вентиляцией легких или без нее.
Лекарственная терапия
В связи с клинической спецификой НЗС трудно организовать фармакологические исследования с контрольными группами. Большинство специалистов предлагают выборочное назначение следующих препаратов:
• Дантролен.
• Бромкриптин.
• Амантадин.
• Комбинации этих препаратов.
Начальная доза дантролена равняется 2-3 мг/кг веса и вводится в течение 10-15 мин. Общая дозировка не должна превышать 10 мг/кг в сутки в связи с возможным риском гепатотоксического действия. Диапазон терапевтической эффективности препарата составляет 0, 8-10 мг/кг в сутки. Обычная пероральная дозировка бромкрнптина равняется 2, 5-10 мг три разав день с возможным увеличением до 60 мг/сут. В некоторых случаях используют комбинацию дантролена и бромкриптина в тех же дозировках. Суммарная пероральная суточная дозировкаамантадина составляет 200-400 мг. Изредка используют комбинацию леводопы и карбидопы, однако их эффективность при этом состоянии не доказана. 25 мг. карбидопы и 100 мг леводопы назначаются от 3 до 8 раз в сутки. Назначают также блокатор кальциевых каналь цев нифедипин, хотя его эффективность при лечении НЗС требует дальнейших исследований [60].
Наши данные свидетельствуют о снижении уровня смертности (до 10%) при лечении НЗС дантроленом и/или дофаминергическими агонистами [61].
Электросудорожная терапия
Электросудорожная терапия является эффективным средством при лечении тяжелых состояний при шизофрении, депрессии, мании, кататонии. Однако вопрос об использовании этого метода при НЗС является спорным, так как известны случаи смерти больных от остановки сердца при проведении электросудорожной терапии, хотя у других отмечался положительный эффект при неотложном проведении сеанса терапии сразу после возникновения НЗС [62]. По данным нашего обзора специальной литературы, при применении электросудорожной терапии больным с НЗС уровень смертности составил 11% [63]. Это сопоставимо с 10% при специфическом медикаментозном лечении (например, дантроленом) и ниже 21% при лечении НЗС неспецифическими средствами. Возможно, уровень смертности был бы ниже, если бы в некоторых случаях при электросудорожном лечении НЗС не продолжали назначения нейролептиков. Мы хотели бы повторить, что отмена антипсихотического препарата обязательна во всех случаях возникновения малейших подозрений на формирование картины НЗС. В любом случае электросудорожная терапия не может ухудшить состояние больного при НЗС. Скорее, наоборот, в условиях отмены при НЗС нейролептических препаратов некоторые больные с острой психотической симптоматикой нуждаются в срочных терапевтических мероприятиях, где средством первого выбора может стать электросудорожная терапия.
Возобновление лечения после перенесенного нейролептического злокачественного синдрома
Схема возобновления антипсихотического лечения после перенесенного эпизода НЗС включает:
• Электросудорожную терапию для психотических вариантов депрессий и других острых состояний [64].
• Препараты лития, вальпроат натрия или карбамазепин при лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства, шизоаффективных и шизофреноформных расстройств. Учитывая то, что больные аффективными расстройствами с психотическими включениями в большей степени подвержены риску развития поздней диски-незии или НЗС, возможно, лучшим терапев-тическим выбором является не-нейролептическое лечение таких больных.
• При психотических маниакальных эпизодах сочетание низких дозировок антипсихотических препаратов с литием может быть не менее эффективным, чем высокие дозировки антипсихотического препарата, и, вероятно, при этом значительно снижающим риск повторного развития НЗС [65].
При необходимости возобновления назначений антипсихотического препарата это следует делать не раньше, чем через две недели.
При этом предпочтительным является использование препарата другого класса, менее потенцированного (например, тиоридазина) и в меньших дозировках. Больной также может быть переведен на назначения новых атипич-ных антипсихотических препаратов, которые редко вызывают НЗС.
Лучше всего возобновлять антипсихотические назначения в стационарных условиях, начиная с наименьших дозировок с постепенным их наращиванием. При этом необходимо вни-мательно следить за температурой больного и его неврологическим и психическим статусом. Не следует опасаться, что низкие дозировки не приведут к желательному терапевтическому эффекту. По современным данным, низкие дозировки антипсихотических препаратов могут быть более эффективными, чем высокие (например, при назначении трифлуоперазина) [66].
К альтернативному назначению клозапина необходимо подходить с осторожностью, поскольку существуют три сообщения о случаях возникновения НЗС при монотерапии этим препаратом [67-69]. Известно также, что клоза-пин у 10-15% больных вызывает незначительную обратимую гипертермию на 5-15й день применения (обычно на 0, 5-ГС, но не выше 40°С) с дальнейшим возвратом к прежней температуре. Можно также рекомендовать использование бензодиазепинов, которые в комплексном лечении позволяют значительно понизить дозировку нейролептического препарата.
Мы также предлагаем с профилактической целью продолжение назначений бромкриптина на период до шести недель после перенесенного НЗС.
ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Нейролептики и антидепрессанты блокируют центральные и периферические мускариновые холинергические рецепторы, вызывая различные антихолиергические побочные явления, включая:
• Расстройство зрения.
• Сухость во рту.
• Запоры.
• Задержку мочеиспускания [70].
Эти явления больше всего беспокоят больных в начале лечения. В дальнейшем у больных может развиваться толерантность к подобному действию препаратов. Ощущение сухости во рту вызывает наибольшее число жалоб. Элементарные советы (например, чаще полоскать рот, использовать жевательную резинку и т. д. ) позволяют больным легче переносить лечение.
Гипресаливсщия
Приблизительно одна треть больных при лечении клозапином испытывает гиперсаливацию как днем, так и ночью. Чаще всего выраженность этого явления достаточно умеренная, и обычно оно обратимо без дополнительных вмешательств, но в некоторых случаях такое повышенное слюноотделение может стать причиной самостоятельного прекращения лечения. Можно прибегнуть также к снижению дозировки препарата или дополнительному назначению антихо-линергических препаратов и амитриптилина.
ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Ортостатическая гипотензия
Постуральная гипотензия и сопутствующая тахикардия чаще всего возникают при использовании относительно высоких дозировок низкопотенцированных препаратов (клозапин, хлор-промазин), обладающих а-адреноблокирующим действием. Этот феномен проявляется при первичном приеме препарата и может длиться на протяжении последующих 2-3 дней. Затем у больного формируется толерантность к гипо-тензивному действию препарата. Наиболее вы-раженно это действие проявляется у больных пожилого возраста или при парентеральном введении препаратов. Для предотвращения этого осложнения терапевтически эффективная дозировка препарата должна достигаться путем постепенного, в течение 10-15 дней, наращивания и дробного приема в течение дня. Например, назначение клозапина проводится по следующей схеме: 12, 5 мг дважды в день в течение первых двух дней, 25 мг три раза в день в течение нескольких последующих дней и т. д. до достижения дозировки в 300 мг/сут, разделенной на несколько приемов на протяжении дня. При такой схеме назначений гипотензивный эффект проявляется только у 3-5% больных и, как правило, в умеренной степени.
Ортостатическая гипотензия опасна тем, что приводит к головокружениям и падениям больных, и несмотря на то, что встречается редко, является статистически значимым компонентом общей заболеваемости.
Скорее всего, в основе этого осложнения лежит механизм блокирования α -адренергических рецепторов [71].
Лечение
Больные должны получить следующие инструкции:
• Вставать с постели следует медленно.
• Необходимо сперва занять сидячее положение, свесив ноги с постели.
•• Каждый этап перехода в положение стоя должен выполняться не быстрее 1 мин.
• При ощущении головокружения необходимо занять сидячее или лежачее положение.
• При передвижении больной может опираться на палку.
Острые ортостатические явления купируются, когда больной лежит с поднятыми вверх ногами. Возможно также использование сосудосуживающих препаратов.
Нарушения сердечного ритма
Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями до назначения антипсихотических препаратов требуется обязательное электрокардиографическое исследование. Известны изменения показателей ЭКГ при приеме тиоридазина в дозировках свыше 300 мг/сут, некоторые ней-ролептики вызывают также желудочковую та-хикардию [71].
Существуют клинические данные (однако, недостоверные) о том, что клозапин может вызывать инверсию Т-волны, а рисперидон и сертиндол — удлинение интервала QT. Клиническое значение этих эффектов пока остается неясным. Здравый смысл подсказывает, что для предотвращения возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе отмены антипсихотических препаратов эта процедура должна проводиться постепенно [72].
Рисперидон может вызывать гипотензию вследствие своего α -адреноблокирующего действия [73]. Можно говорить о повышенном риске гипотензии при применении рисперидона у больных пожилого возраста при указаниях в анамнезе на сердечно-сосудистые заболевания, гипотензию и изменения на ЭКГ и прием пре-паратов-блокаторов кальциевых канальцев. В одном сообщении отмечено, что при терапии рисперидоном 122 больных пожилого возраста частота встречаемости гипотензивного синдрома составила 28, 7%, а симптоматической ортостатической гипотензии — 9, 8%. В большей степени падение артериального давления отмечалось у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у тех, кто принимал серото-нинергические антидепрессанты и вальпроаты (> =0, 03) [74]. В отличие от симптоматической ортостатической гипотензии возникновение гипотензивного синдрома, возможно, связано с фармакодинамическими особенностями у больных пожилого возраста. Дозировка рисперидона у пожилых больных должна равномерно дробно распределяться в течение дня и повышаться не более чем на 0, 25-0, 5 мг в неделю [75].
Внезапную смерть редко связывают с анти-психотическими препаратами. Чаще всего это явление связано с фибриляцией желудочков. Статистически случаи внезапной смерти среди психически больных со времени появления антипсихотических препаратов не увеличились. До настоящего времени не существует объективных данных, свидетельствующих о том, что это может быть следствием применения психо-тропных препаратов, а не статистическое совпадение.
ДЕРМАТОЛ
|
|
|
