 |
Депрессивные расстройства 3 страница
|
|
|
|
Практические врачи, расспрашивая больного о суицидальных мыслях, часто боятся обидеть больного и чувствуют себя неловко. Больной же часто испытывает чувство благодарности, если врач своими вопросами доброжелательно помогает высказать его переживания. Первыми диагностическими шагами являются распознавание возможных признаков депрессии и выявление психотравмирующих обстоятельств. После этого врач пытается выяснить, ведут ли эти переживания к мыслям о бесцельности жизни. В ответ на это больные часто обсуждают возможность совершения самоубийства. Если этого не происходит, то врач должен расспросить больного о его обыденных делах и повседневной жизни. Если больной описывает свое существование как безнадежное и серое, врач может вернуться к расспросу о суицидальных намерениях. Важность такого внимательного отношения врача к возможности суицидального поступка подтверждается результатами исследований, показывающих, что 70% людей, совершивших самоубийство, обращались к врачу в течение двух предшествующих месяцев [2]. Суицидальное действие чаще всего является следствием излечимого заболевания, и поэтому своевременное выявление таких намерений и адекватное лечение помогут избежать трагедии.
Естественно, что прямой вопрос относительно мыслей о самоубийстве является самым надежным фактором при оценке потенциальной вероятности суицидального поступка. Однако следует учитывать и другие факторы, которые могут способствовать оценке вероятности совершения суицида.
Факторы риска, связанные с психическими расстройствами
Наиболее часто с суицидальным поведением ассоциируются такие основные виды психической патологии, как депрессивное расстройство, биполярное расстройство, шизофрения и злоупотребление психоак-тивными веществами. Наибольшему риску подвержены психически больные, не имеющие семьи и проживающие одни, при этом каких-либо различий по признаку пола нет. Вероятность совершения самоубийства для всей популяции психически больных составляет Ι Ο Ι 5%, по сравнению с 1% в общей популяции населения.
|
|
|
Black и др. (1987) при оценке случаев самоубийств среди больных аффективными расстройствами показали, что в 73% случаев этот поступок совершается больными в течение первых нескольких лет от начала заболевания, с наибольшей вероятностью среди женщин, больных униполярной депрессией, и мужчин, страдающих биполярным расстройством [3].
Beck и др. (1990) указали, что ощущение безнадежности у больных типичным депрессивным расстройство являлось наиболее частым симптомом, ассоциирующимся с совершенным суицидом [4]. Это подтверждается также в работе Fawcett и др. (1987), в которой отмечается, что ощущение безнадежности в сочетании с ангедонией, колебания настроения в рамках одного эпизода, сглаживание эмоционального реагирования и бредовые идеи высоко коррелировали с последующим совершением суици-дального поступка [5].
Johnson и др. (1990) показали, что вероятность совершения суицида среди больных не-осложненным паническим расстройством составляет 7% [6]. На основании оценки данных о 18000 больных зрелого возраста они пришли к заключению, что паническое расстройство как самостоятельное заболевание или как сопутствующее связано с риском совершения суицида, сопоставимым с таковым при депрессивном расстройстве.
Проведя анализ тех же первичных данных, Weissman и др. (1989) находят, что 20% больных генерализованным паническим расстройством и 12% — с состояниями пароксизмальной тревоги совершали суицидальные попытки [7]. Эти результаты не связаны ни с сопутствующим депрессивным расстройством, ни со злоупотреблением психоактивными веществами.
|
|
|
При оценке случаев завершенных суицидов психическими больными выясняется, что от одной четверти до половины больных совершали суицидальные попытки в прошлом. Соотношение случаев суицидальных попыток к завершенным самоубийствам составляет 8: 1. Отсутствие суицидальных попыток у больного в прошлом при наличии других факторов отнюдь не уменьшает риск совершения суицида, так как завершенные суициды чаще всего являются первой или второй попыткой.
К основным факторам риска совершения суицида психически больными относятся:
• Мужской пол.
• Средний возраст, в отличие от общей популяции населения, где наибольший риск отмечается у людей пожилого возраста.
• Принадлежность к белой расе.
• Депрессивные состояния и шизофрения являются ведущими психическими расстройствами, ассоциирующимися с завершенными суицидами.
• Указания на совершение суицидальной попытки в прошлом (но не многочисленные попытки).
• Отрицательные жизненные события.
• Госпитализация.
• Первые 6-12 месяцев после выписки из стационара (в особенности для женщин).
Факторы риска, связанные с лечением
IВ одном из клинических исследований было 1 показано, что случаи суицидального поведения депрессивных больных, получавших низкие дозировки гетероциклических антидепрессантов (менее чем 75 мг/сут) составили 22% от числа всех больных. Эта цифра значительно уменьшалась при повышении дозировки антидепрессантов (11% - 75-150мг/сут, 1% -150-250 мг/сут, 0, 5% - 250 мг/сут) [8]. Эти цифры станут еще более впечатляющими, если учесть, что более высокие дозировки антидепрессантов назначают более тяжелым депрессивным больным.
Эпидемиологические факторы риска
Завершенные суициды характерны для больных зрелого или пожилого возраста, страдающих депрессивным расстройством. Попытки самоубийства совершают чаще больные молодого возраста, страдающие шизофренией или биполярным расстройством. Для суицидальных попыток характерны следующие факторы риска:
• Женский пап.
• Недавние психотравмирующие события в жизни.
• Импульсивность.
• Предыдущие суицидальные попытки.
Смерть в результате самоубийства коррелирует со следующими факторами:
|
|
|
• Мужской пол.
• Психические заболевания.
• Указания на совершенные суициды в семейном анамнезе.
Смерть в результате самоубийства у больных моложе 30 лет коррелирует со следующими факторами:
• Мужчины, белые и американские индейцы.
• Депрессия и другие аффективные расстройства.
• Токсикомания.
• Расстройства потребления пищи.
• Предыдущие суицидальные попытки (не более пяти).
• Социальное подражание (возможно, наиболее важный фактор для американских индейцев).
• Указания на совершенные суициды в семейном анамнезе.
Факторы риска, связанные с анамнезом
Как уже указывалось, большинство завершенных суицйдов совершается больными с первой или со второй попытки. Поэтому отсутствие указаний в анамнезе на суицидальные попытки отнюдь не снижает вероятность суицида. Более того, это обстоятельство указывает на значительный риск подобного результата у больных среднего и пожилого возраста в состоянии первичного депрессивного эпизода, в особенности при наличии других вышеназванных факторов риска.
Больные с указаниями в анамнезе на многочисленные суицидальные попытки не составляют такую уж значительную часть от числа людей, погибающих в результате суицида. К этой категории больных чаще всего относятся молодые люди с характерологическими нарушениями.
Факторы риска, связанные с соматическими заболеваниями
У большинства соматически больных, совершающих самоубийство, в клинической картине болезни присутствуют признаки сопутствующего излечимого депрессивного расстройства (даже у тех, кто находится в терминальной стадии неизлечимого соматического заболева-ния). Больные с тяжелыми респираторными заболеваниями в три раза чаще, чем другие соматические больные, совершают суицидальные попытки. Суицидальный риску больных, находящихся на гемодиализе или страдающих ра-ковым заболеванием, значительно выше, чем в общей популяции населения.
Факторы риска, связанные с употреблением психоактивных веществ
Давно установлена связь между суици-дальным поведением и злоупотреблением алкоголем, что подтверждается наличием признаков интоксикации у каждой пятой жертвы самоубийства.
|
|
|
Алкоголь снимает определенные поведенческие ограничения, являясь как бы провоцирующим суицидальное поведение фактором. Алкоголь также вызывает определенные биохимические изменения, подобные тем, которые происходят при некоторых видах депрессивных расстройств. Таким образом, алкоголь может способствовать усилению тех патофизиологических процессов, которые связаны с раз-витием депрессивных состояний, что в конечномJ счете и приводит к тяжелому суицидальному поведению.
Roy и др. (1990) изучали 300 больных ал-коголизмом, из которых 20% совершили суицидальные попытки [9]. Отличительными показателями у больных алкоголизмом, совершивших суицидальные попытки, были:
• Больные женщины молодого возраста.
• Невысокий социально-экономический статус.
• Более интенсивное потребление алкогольных напитков.
• Появление социальных проблем (связанных с алкоголем) в более раннем возрасте.
• Сопутствующая психическая патология на протяжении всей жизни больного, включая:
• Депрессивное расстройство.
• Панические расстройства.
• Фобические расстройства.
• Состояния генерализованной тревоги.
• Расстройство личности асоциального круга.
• Злоупотребление психоактивными веществами.
• Алкоголизм у родственников в двух ближайших поколениях.
Вероятность совершения суицида среди больных алкоголизмом составляет по данным Murphy и Wetzel (1990) 2-3, 4%, что значительно отличается от ранее существовавших оценок в 11-15% [10]. Но и эти уточненные данные в 2, 5 раза выше, чем в общей популяции населения. Хотя, возможно, что такое увеличение связано с заболеваниями другого круга (например, биполярное расстройство).
Связь между суицидальным поведением и другими видами токсикоманий проявляется в таких показателях, как хроническое употребление наркотических веществ, ранний возраст начала их употребления, указания в анамнезе на передозировку наркотических веществ и расстройства поведения в детском возрасте, психические заболевания (депрессивные расстройства, алкоголизм) в семейном анамнезе. Практический врач должен всегда иметь в виду, что больной, имеющий наркоманические тенденции, склонен к импульсивному по-ведению, что представляет опасность как для него самого, так и для окружающих.
Биологические факторы риска
В настоящее время установлена определенная корреляция между некоторыми биологическими показателями и суицидальным поведением. К таким показателям относятся:
|
|
|
• Снижение концентрации серотонина и продуктов его обмена в веществе головного мозга и спиномозговой жидкости.
• Увеличение числа серотониновых рецепторов (в частности, 5-НТ2 в области неокортекса и в тромбоцитах) в сочетании со сниженной активностью пресинаптического серотонина.
• Увеличение числа 5-НТ2А рецепторов в тромбоцитах у больных, совершивших суицидальную попытку вне зависимости от нозологической принадлежности его состояния.
Клиническое значение этих данных заключается в установлении связи между нарушениями в системе серотонина в ЦНС и аутоагрессивным поведением. Эти дант ные вызвали интерес к разработке специфических препаратов, влияющих на активность серотонина, которые вне зависимости от клинического состояния больного могут купировать проявления импульсивности, агрессивности и суицидального поведения. Было бы желательно проводить целенаправленные исследования эффективности препаратов, воздействующих на активность серотонина (литий, флуоксетин, сертралин, пароксетин и кломипрамин) у суи-цидальных больных как при депрессии, так и в других состояниях.
СМЕРТНОСТЬ В РЕЗУЛЬТАТЕ ДРУГИХ ПРИЧИН
Смертность при депрессивных расстройствах может быть связана не только с суицидальными поступками. Снижение концентрации и внимания у депрессивных больных ведет к тому, что они чаще становятся жертвами аварий и несчастных случаев. К этому также приводит чрезмерное употребление такими больными с целью самолечения различных седативных препаратов и алкоголя. Психотические депрессивные больные могут вести себя иррационально, подвергая тем самым себя опасности. Такие больные могут погибать от недоедания, хотя в настоящее время это встречается редко.
Депрессивные расстройства могут приводить к росту вторичной заболеваемости. Речь идет о различных травматических состояниях и болезнях, связанных с суицидальным поведением, употреблением психоактивных веществ или недоеданием. Также в связи с апатией, пониженной самооценкой и чувством собственной виновности депрессивные больные редко обращаются за помощью к врачам по поводу интеркур-рентных заболеваний. И, наконец, проявления депрессии существенно нарушают социально-психологическое функционирование больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Winokur G. The development and validity of familial subtypes in primary unipolar depression. Pharmacopsychiatry 1982; 15: 142-145.
2. Robins E. The final months. New York: Oxford University Press, 1981.
3. Black DW, Winokur G, Nasrallah A. Suicide in subtypes of major affective disorder: a comparison
with general population suicide mortality. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 878-880.
4. Beck AT, Brown G, Berchick RJ, Stewart BL, Steer RA. Relationship between hopelessness and ultimate suicide: a replication with psychiatric out-patients. Am J Psychiatry 1990; 147: 190-195.
5. Fawcett J, Scheftner W, Clark D, Hedeker D, Gib-bons R, Coryell W. Clinical predictors of suicide in patients with major affective disorders: a controlled prospective study. Am J Psychiatry 1987; 144: 35-40.
6. Johnson], Weissman MM, Klerman GL. Panic disorder, comorbidity, and suicide attempts. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 805-808.
7. Weissman MM, Klerman GL, Markowitz JS, Ouel-lette R. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. N Engl J Med 1989; 321: 1209-1214.
8. Keller MB, Klerman GL, Lavori PW, Fawcett JA, Coryell W, Endicott J. Treatment received by depressed patients. JAMA 1982; 248: 1848-1855.
9. Roy A, Lamparski D, Dejong J, Moore V, Linnoila M. Characteristics of alcoholics who attempt suicide. Am J Psychiatry 1990; 147: 761-765.
10. Murphy GE, Wetzel RD. The lifetime risk of suicide in alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 383-392.
11. Pandey GN, Pandey SC, Dwivedi Y, Sharma RP, Janicak PG, Davis JM. Platelet serotonin-2A receptors: a potential biological marker for suicidal behavior. Am J Psychiatry 1995; 156: 850-855.
Социально-экономические потери, связанные с депрессией
В ряде работ были приведены результаты подсчетов социально-экономических потерь, связанных с депрессией: затрат на здравоохранение, снижение продуктивности, профессионального травматизма, пропуск рабочих дней, снижение качества продукции из-за расстройства внимания и концентрации. В одной из работ отмечалось, что 3000 больных депрессивным расстройством были отнесены к категории больных с очень плохим состоянием здоровья и высокой обращаемостью в учреждения здравоохранения, они имели в пять раз больше дней нетрудоспособности, чем в общей популяции за аналогичный период [1]. В другой работе было показано, что степень нетрудоспособности в результате депрессии была одинаковой или тяжелее, чем при таких хронических соматических заболеваниях, как гипертоническая болезнь, диабет, артрит [2].
Экономические потери общества, под-считанные на основании этих данных, со-ставили 45 млрд долларов ежегодно [3]. Даже эти цифры не в полной мере отражают экономические потери общества, следует учитывать еще утрату рабочих мест, прекращение профессионального роста и получения образования, снижение семейного функционирования. Данные 15-летнего катамнестического наблюдения свидетельствуют, что у 80% нелеченных депрессивных больных длительное время сохраняется низкий уровень социального функционирования [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Broadhead WE, Blazer DG, George LK, Tse CK. Depression, disability days, and days lost from work in a prospective epidemiclogic survey. JAMA 1990; 264: 2524-2528.
2. Wells KB, Stewart A, Hays RD, et al. The functioning and well-being of depressed patients. JAMA 1989; 262: 914-919.
3. Hirschfield RMA, Keller MD, Panico S, et al. The National Depressive and Manic Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression. JAMA 1997; 277: 333-340.
4. Kiloh LG, Andrews G, Neilson M. The long-term outcome of depressive illness. Br J Psychiatry 1988; 153; 752-757.
Историческая справка
В течение последнего десятилетия интерес к антидепрессивным препаратам поддерживался постоянной целенаправленой, продуманной разработкой новых препаратов этого класса. За это время на рынке в США появилось семь новых препаратов: бупропион (Велбутрин), флуо-ксетин (Прозак), сертралин (Золофт), пароксе-тин (Паксил), венлафаксин (Эффексор), нефа-зодон (Серзон) и миртазапин (Ремерон). Также к ним можно отнести флувоксамин (Лувокс), одобренный в первую очередь для лечения об-сессивно-фобических расстройств, а не депрес-сивных состояний. Широкий спектр анти-депрессантов предоставляет огромные возможности для практических врачей, но одновременно усложняет поставленную перед ними задачу. Преимуществом является возможность выбора препарата, более точно соответствующего состоянию больного, а сложность заключается в необходимости оценки большего количества информации при назначении конкретного препарата [1]. В табл. 7. 1. приводятся основные факторы, которые должен учитывать врач при назначении антидепрессантов.
Вероятность возникновения выраженных депрессивных расстройств в общей популяции населения составляет 3-8%. Появление в 50-х годах ингибиторов моноаимноксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА) ре-волюционизировало терапевтические подходы в области аффективной патологии. Это дало возможность лечить тяжелые депрессивные состояния относительно безопасным и эффективным способом. А, с другой стороны, понимание механизма действия этих препаратов, позволило вплотную подойти к разгадке патофизиологии депрессивного расстройства. В свою очередь, лучшее понимание механизмов формирования этого клинического состояния дает возможность для разработки более совершенных, специфичных и безопасных лекарств.
Антидепрессивные свойства обеих групп препаратов (ИМАО и ТЦА) были открыты случайно. Первым психотропным препаратом, который создавался целенаправленно, стал имипрамин, однако его создавали как потенциальный антипсихотик, но при испытании (Dr. Kuhn, 1958) оказалось, что он эффективен только в отношении депрессивной симптоматики у больных шизофренией [2]. Это и обусловило его применение как антидепрессанта. Ипрониазид разрабатывался как противотуберкулезный препарат, но обнаруженный побоч-ный эффект в виде эйфории заставил Gerge Crane провести его клинические испытания при депрессивных состояниях [З]. Эти и последующие исследования, выполненные Nathan Kline, подтвердили целесообразность применения ипрониазида для лечения больных депрессивными состояниями [4].
Факторы, которые необходимо учитывать при выборе антидепрессанта
Безопасность
Эффективность
Стоимость
Простота назначения
Переносимость
Терапевтический индекс
Коэффициент переносимости
Безопасность при длительном лечении
Переносимость при длительном лечении
фармакодинамическое взаимодействие
фармакокинетическое взаимодействие
Общая эффективность
Экономическая эффективность
Индивидуальные особенности терапевтической эффективности
Скорость появления терапевтического эффекта
Эффективность при поддерживающем лечении
Эффективность при профилактическом лечении
Простота в определении оптимальной дозировки
Необходимость постепенного наращивания дозировки
Необходимость дробного назначения препарата в течение дня
Необходимость осуществления лекарственного мониторинга
Параллельно развертыванию клинических исследований проводились и фундаментальные фармакологические работы. В них отмечалось, что резерпин и α -метилдопа, применяемые для лечения больных гипертонией, вызывают признаки депрессивного состояния ([5-11]; Bunney WE Jr, и др., неизданные данные). Данные о том, что ИМАО и ТЦА антидепрессанты вызывают функциональное усиление активности норад-реналина, а резерпин — ее понижение, позволили Schildkraut (1965) и Bunney и Davis (1965) независимо друг от друга сформулировать но-радреналиновую гипотезу депрессии [12, 13]. Подобные же рассуждения легли в основу серо-тониновой теории [14, 15].
Эффективность этих двух классов антидепрессивных препаратов послужила основанием для создания моделей тестов на животных для скрининга возможного терапевтического эффекта будущих поколений антидепрессантов. К таким моделям относились dona-тест [16-18], тест приобретенной беспомощности [19-23]. Назначение антидепрессантов животным (грызунам) приводило к тому, что испытуемые животные в стандартной моделируемой ситуации вели себя активно более продолжительное время. Предполагалось, что норадреналин и серо-тонин являлись основными нейротрансмитте-рами, участвующими в формировании этих поведенческих моделей.
Поскольку терапевтический эффект антидепрессантов связывают с их способностью блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, был проведен поиск потенциальных антидепрессантов среди химических соединений, обладающих свойством блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров. Это позволило разработать новые препараты, которые могут избирательно блокировать захват норадреналина, или серотонина, или обоих медиаторов одновременно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Preskorn SH Janicak PG, Davis JM, Ayd FA. Advances in the pharmacotherapy of depressive disorders. In. • Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmaco-therapy update. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 1(2).
2. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (iniipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 1958; 115: 459-464.
3. Crane GE. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating disease. Psychiatry Res Rep 1957; 8: 142-152.
4. Kline NS. Clinical experience with iproniazid (Mar-silid). J Clin Exp Psychopath 1958; 19 (Suppl 1): 72-78.
5. Ayd FJ Jr. Drug-induced depression — fact or fallacy. NY J Med 1958; 58: 354-356.
6. Faucett RL, Litin EM, Achor RW Neuro-pharma-cologic action of rauwolfia compounds and its psychodynamic implications. Arch Neurol Psychi-atr 1957; 77: 513-518.
7. Jensen K. Depression in patients treated with re-serpine for arterial hypertension. Acta Psychiatr Neurol Scand 1959; 34: 195-204.
8. Lemieux G, Davignon A, Genest J. Depressive states during rauwolfia therapy for arterial hypertension. Can Med Assoc J 1956; 74: 522-526.
9. Dollerey CT, Harington M. Methyldopa in hypertension: clinical and pharmacological studies. Lancet 1962; i: 759-763.
10. Smirk H. Hypotensive action of methyildopa. Br Med J 1963; 7: 146-155.
11. Sourkes TW. The action of α -methyldopa in the brain. Br Med Bull 1965; 21: 66-69.
12. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evi-dence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.
13. Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.
14. Coppen A, Prange AJ, Hill C, Whybrow PC, Nogu-era R. Abnormalities of indolamines in affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 474-478.
15. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132-136.
16. Everett GM. The dopa response potentiation test and its use in screening for antidepressant drugs. In: Garattini S, Dukes MNG, eds. Antidepressant drugs. Amsterdam: Excerpta Medica, 1967.
17. Sulser F, Bickel MH, Brodie BB. The action of des-methylimipramine in counteracting sedation and cholinergic effects of reserpine-like drugs. J Phar-macol Exp Ther 1964; 144: 321-330.
18. Sulser F, Owens ML, Dingell JV. In vivo modification of biochemical effects of reserpine by desi-pramine in the hypothala-mus of the rat [Ab-stract]. Pharmacologist 1967; 9: 213.
19. Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 1967; 74: 1-9.
20. Overmier JB, Seligman МЕР. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 1967; 63: 23-33.
21. Seligman ME. Learned helplessness. Ann Rev Med 1972; 23: 407-412.
22. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats. A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 1979; 47: 379-391.
23. Porsolt RD. Behavioral despair. In: Enna SJ, Ma-lik JB, Richelson E, eds. Antidepressants: neuro-chemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1981.
Механизм действия
В течение последнего десятилетия процесс разработки новых психотропных лекарственных препаратов не зависит от случайный открытий. В настоящее время он предполагает активный выбор интересуемого молекулярного комплекса в ЦНС с последующей разработкой нового вещества, которое стереоспецифически взаимодействует только с этим комплексом-мишенью [1]. Выбор мишени в этом процессе последовательной разработки лекарства основан на имеющемся знании или гипотетическом предположении о патофизиологическом механизме развития определенных расстройств. Примерами этих специфических механизмов являются:
• Активный захват нейронами нейротранс-миттеров.
• Различные подтипы рецепторов, соответствующие определенным нейтрансмиттерам.
• Структурные единицы ионных канальцев.
Для стереоспецифического воздействия на один из этих механизмов разрабатывается новый молекулярный комплекс. Одновременно структура этого молекулярного комплекса переделывается таким образом, чтобы он не мог взаимодействовать с другими рецепторами, действие которых связано с нежелательными эффектами (например, холинергические рецепторы). После этого потенциальное лекарственной вещество проходит клинические испытания, результаты которых являются основанием для последующей регистрации. Такая схема разработки новых лекарств стала возможной в психиатрии благодаря накопленным знаниям о центральных и периферических механизмах действия уже существующих психотропных препаратов.
Для того чтобы проиллюстрировать вышесказанное, мы помещаем в табл. 7. 2 список лекарств, которые необходимы для воспроизведения того действия, котрое оказывает третичный амин ТЦА — амитриптилин. Дело в том, что при назначении амитриптилина больной наряду с ожидаемым антидепрессивным эффектом испытывает большое количество нежелательных побочных действий.
При некоторых обстоятельствах лекарство, оказывающее действие на несколько мишеней одновременно, может быть предпочтительней для получения желаемых результатов, таких как более широкое терапевтическое действие (например, широкий спектр действия при таких гетерогенных состояниях, как депрессивное расстройство), большая потенция, более быстрое достижение желаемого эффекта, лучшая переносимость.
При разработке новых лекарственных препаратов существует четыре основные цели:
• Расширение терапевтического индекса препарата.
• Повышение переносимости.
• Сохранение или улучшение их эффективности.
• Сокращение возможного количества фармакодинамических и фармакокинетических лекарственных взаимодействий.
Новые препараты, в свою очередь, являются инструментом для дальнейшего совершенствования наших знаний о тех патофизиологических механизмах, которые лежат в основе достижения перечисленных целей. Так, наши представления о биологических механизмах аффективных расстройств сформировались на основе результатов клинических испытаний лекарств и вызванных этими препаратами из-менений поведения животных в лабораторных условиях [2]. Существующие сегодня теории можно разделить на следующие категории:
• Нейромедиатор — рецептор.
• Мембрана и катион.
• Нейрофизиологические.
• Биологические ритмы.
• Нейроэндокринные.
• Иммунологические.
• Генетические.
Мы хотели бы подчеркнуть, что эти теории нельзя назвать взаимоисключающими. Так, генетически обусловленный дефект клеточной мембраны может вызвать нарушение регуляции взаимодействия нейромедиатора с рецептором. Это в свою очередь может влиять на систему вторичных мессенджеров в необходимых нам нейронах, что влечет за собой изменение биологической ритмики в виде нарушения функ-циональной активности нейроэндокринной системы.
НЕЙРОМЕДИАТОР И СВЯЗАННЫЕ С ЭТИМ ГИПОТЕЗЫ
Моноаминовые теории депрессий
Катехоламиновая теория
Эта гипотеза, впервые выдвинутая в средине 60-х годов, была связана с представлениями о снижении активности катехоламинов (например, норадреналина) в ЦНС [56, 57]. В противопо-ложность этому при мании предполагалось от-носительное повышение их активности.
Восходящий норадренергический проводящий путь берет начало в локус церелеус (анатомическое образование состоящее из 5000 нейронов, в которых содержится до 85-90% запаса норадреналина в ЦНС) и проецируется в сле-дующие отделы головного мозга:
• Птпокамп.
• Кору больших полушарий.
• Миндалевидное тело.
• Центры нижних отделов ствола мозга, которые управляют деятельностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.
Считалось, что терапевтическое действие антидепрессантов связано с действием именно на эту систему. Гетероциклические антидепрессанты (ЩА) и ИМАО разными способами вызывают повышение активности норадреналина. ЩА блокируют механизм обратного захвата нейротрасмиттера. Это подавление захвата происходит с момента начала лечения и сохраняется при длительном лечении. Однако клинический эффект этого действия возникает только через некоторое время. ИМАО влияют на энзимы, участвующие в процессе дезаминиро-вания. Результат в обоих случаях заключается в повышении концентрации норадреналина. В первых экспериментальных работах на базе этой гипотезы проводилось измерение уровня концентрации основного(ых) метаболита(ов) норадреналина (например, З-метокси-4-гидро-ксифенилацетиловая кислота) в цереброспинальной жидкости, плазме крови и моче. Целью данных работ было описание биологических механизмов аффективных расстройств, обнаружение биологических маркеров как диагностических показателей и предикторов терапевтической реакции. Эти многообещающие планы не были выполнены в связи с методологическими сложностями при проведении измерений (невозможность учета переферического и центрального происхождения метаболита) и полученными противоречивыми результатами. Результаты большинства исследований показали, что уровень концентрации метаболита в спи-номозговой жидкости одинаковый у здоровых людей и у больных депрессивным расстройством. Возможно, это связано с тем, что уровень концентрации метаболита в спиномозговой жидкости не отражает состояние функциональной активности норадреналина в ЦНС.
|
|
|
