 |
Депрессивные расстройства 22 страница
|
|
|
|
Механизм действия
В 1977 году были идентифицированы и локализованы в ЦНС бензодиазепиновые рецепторы. Было показано, что они неразрывно связаны с у-аминомаслянной кислотой (ГАМК) — одним из основных ингибиторов центральных нейро-трансмиттерных систем, который наиболее активен в следующих образованиях:
• Звездчатых ингибиторных вставочных нейронах в коре полушарий.
• Стриарных афферентных путях к globus pallidus и substantia nigra.
• Клетках Пуркинье в мозжечке.
ГАМК рецепторы соединены также с канальцами ионов хлора. При соединении ГАМК со своими рецепторами происходит открытие канальцев и ионы хлора поступают внутрь нейрона, делая последние устойчивыми к возбуждению. ГАМК оказывает действие на два физио-логически и фармакологически различных класса рецепторов - ГАМКА и ГАМКБ. Хотя ГАМКБ рецепторы нечувствительны к бензоди-азепинам и барбитуратам, однако эти лекарства соединяются в месте действия с ГАМКА рецепторами, которые связаны, но отличаются от мест распознавания ГАМК. Бензодиазепины повышают способность к связыванию этих мест распознавания ГАМК и в конечном счете потенцируют ингибиторное действие. Барбитураты, по всей видимости, взаимодействуют непо-средственно с канальцами ионов хлора, увеличивая в 4-5 раз время, в течение которого они остаются открытыми. Существуют данные, что действие алкоголя частично также осуществляется путем усиления функции ГАМКА рецепто-ров [1].
ФАРМАКОЛОГИЯ
Конкретные представители группы бензодиазе-пинов в связи с различиями в их химической структуре, отличаются друг от друга по признаку потенции на 1 мг, продолжительности действия, особенностям и частоте проявления побочного действия (табл. 12. 2). Эти различия позволяют выбирать определенный БЗД, который в наибольшей степени показан конкретному больному.
|
|
|
БЗД, являясь непрямыми агонистами ГАМК, усиливают ее действие. В головном мозге существуют два подтипа бензодиазепиновых рецепторов — BZ] (тип 1 или омега 1) BZ2 (тип 2 или омега 2). Периферические бензодиазепиновые рецепторы (омега 3) в изобилии представлены в различных периферических тканях. Существуют три типа лигандов: агонисты (например, диазепем), которые по своим свойствам являются транквилизаторами и антиконвульсантами, антагонисты (например, флумазенил), которые являются нейтральными веществами и обратные агонисты (например, FG 7142), которые проявляют анксиогенные и проконвуль-сивные свойства. Высокая плотность БЗД рецепторов наблюдается в миндалевидном теле, что указывает на его роль как важного места действия анксиолитичес-ких препаратов.
В ходе одной из работ назначались обратные агонисты, которые вызывали у испытуемых тревогу, ужас, холодный пот, тремор, ажитацию, чувство страха приближающейся смерти и " мучительное чувство внутреннего напряжения" [2]. Антагонистам БЗД, очевидно, свойственна низкая активность, но они могут проявлять действие и как агонисты, и как обратные агонисты [3]. Известно, например, что они могут купиро-вать тревогу, возникающую после отмены БЗД или алкоголя, а также устранять возникающие после применения БЗД амнестические расстройства [4-7].
Данные этих работ по изучению функций комплекса бензодиазепиновых и ГАМК рецепторов, свидетельствуют о важнейшей роли этого субстрата в нейробиологических механизмах формирования феномена тревоги. Другие сис-темы, включая норадренергическую и серото-нинергическую, а также некоторые пептиды и гормоны, тем не менее также могут играть в этом свою роль [1].
ОСНОВНЫЕ ПОДГРУППЫ
БЗД можно распределить на три основные подгруппы:
|
|
|
(a) 1, 4 БЗД — содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 4. В эту подгруппу входит большинство терапевтически важных препаратов (бромазепам, хлордиа-зепоксид, клоназепам, клоразепайт, диазе-пам, флунитразепам, флуразепам, лоразе-пам, лорметазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам);
(b) 1, 5 БЗД - содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 5. Представителем этой подгруппы является клобазам;
(с) трициклические БЗД — часто состоят из 1, 2. 4 БЗД ядра и соединенного с ним в позиции 1 или 2 дополнительного кольца. Представителями этой подгруппы являются альпразо-лам, адиназолам, лопразолам и триазолам. 3. Существует также другая группа диазепи-нов, характеризующаяся замещением бензольного кольца другими тиено- или пиразоло-ге-тероароматическими образованиями. В отношении большинства веществ этого типа в настоящее время проводятся интенсивные науч- с ные исследования. Доступными сегодня пред-ставителями этого типа являются бротизолам и тиенодиазепин. Фармакологическое действие препаратов обеих групп сопоставимо. Поэтому, с клинической точки зрения, эти обе группы 6. диазепинов можно рассматривать как " БЗД".
ЛИТЕРАТУРА
1. Zorumski CF, Isenberg KE. Insights into the struc- 7. ture and function of GABA-benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148: 162-163. Dorow R, Horowski R, Paschelke G, et al. Severe anxiety induced by FG-7142, a beta-carboline lig-and for benzodiazepine receptors. Lancet 1983; 2: 98-99-Handley SL. New directions in benzodiaze-pine research. Curr Opin Psychiatry 1989; 2: 59-62. File SE. Chronic diazepam treatment: effect of dose on development of tolerance and incidence of withdrawal in an animal test of anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 59-63. File SE. Zharkovsky A, Hitchcott PK. Effects of nitrendepine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the increased anxiety resulting from alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 87-93-Dorow R, Berenberg D, Duka T, et al. Amnestic effects of lormetazepam and their reversal by the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788. Psycho-pharmacology 1987; 93: 507-514. Gentil V, Gorenstein C, Camargo CHP, et al. Effects of flunitrazepam on memory and their reversal by two antagonists. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 191-197.
Терапия генерализованного тревожного расстройства
Целый ряд лекарственных препаратов обладает противотревожным действием, однако для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) чаще всего используются БЗД, поэтому они являются предметом рассмотрения в этой главе. Кроме того, в ней будут рас-смотрены альтернативные схемы лечения, а также терапия расстройств, при которых использование БЗД является малоэффективным. На рис. 12. 1 обобщена дифференциальная диагностика различных состояний тревоги и соответ-ствующие терапевтические схемы.
|
|
|
АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
В ходе нескольких контролированных исследованиях проводилась оценка эффективности БЗД в терапии ГТР. Во всех исследованиях указывается, что эти анксиолитики вызывают у многих больных быструю редукцию симптоматики. При этом наибольшее улучшение отмечается в течение первой недели лечения [1]. Тем не менее эти оценки не были абсолютно одинаковы, а некоторые исследователи не обнаружили разницы между БЗД и плацебо [2]. В целом, согласно сообщению Rickels (1978), при-близительно у 35% больных наблюдается выраженное улучшение, у 40% — умеренное и у 25% состояние остается без изменений [3].
Состояние больных, у которых реакция на терапию БЗД по данным Rickels была наилучшей, имело следующие особенности:
• Острая, выраженная тревога.
• Состоянию предшествовала стрессовая ситуация^).
• Незначительная выраженность депрессивной симптоматики и отсутствие проблем в межличностном общении.
• Отсутствие указаний на подобное лечение в прошлом или указания на положительные результаты аналогичного лечения в прошлом.
• Уверенность в излечении.
• Положительное отношение к медикаментозному лечению.
• Понимание психологических причин возникновения болезненного состояния.
• Появление признаков улучшения состояния в течение первой недели лечения [4, 5].
Существует также представление о том, что у многих больных положительный терапевтический эффект БЗД достигается только при назначении их на непродолжительный период. В ходе одного исследования у 50% больных, леченных на протяжении шести недель диазепа-мом (15-40 мг/сут), достигнутое состояние улучшение сохранялось при последующем назначении плацебо на протяжении восемнадцати недель [6]. Во время другого исследования у 70% больных состояние улучшения, достигнутое при назначении в течение четырех недель лоразепама или клоразепайта, поддерживалось при дальнейшем назначении плацебо в течение двух недель [7]. Даже у больных с хроническими состояниями тревоги кратковременное назначение БЗД (4-6 недель) оказывает положительный эффект [8]. Во многих случаях, несмотря на то что прекращение медикаментозной терапии может вызывать обострение тревоги, эти симптомы имеют непродолжительный характер, функционально незначительны и не требуют возобновления лечения [9].
|
|
|
При острых состояниях тревоги, ГТР и других расстройствах, связанных с тревогой, терапия БЗД должна проводиться с использованием наименьших возможных дозировок и по возможности в самые короткие сроки. Дозировки препаратов должны быть скорее гибкими, нежели фиксированными, а время приема может меняться в зави-симости от времени усиления клинической симптоматики, а не строго соответствовать какому-то одному расписанию. Часто для купирования ситуационно возникшего эмоционального напряжения БЗД назначают на 1-7 дней, хотя для лечения клинически значимого состояния тревоги, возникшего как реакция на определенную ситуацию, может понадобиться назначение БЗД на 1-6 недель [10].
ДОЛГОСРОЧНАЯ ТЕРАПИЯ
Тревожные расстройства часто являются про-должительными биологически обусловленными состояниями, причиняющими тяжелые страдания и нарушающими жизнедеятельность человека, здорового во всех остальных отношениях. Это же подчеркивал Фрейд, когда писал: " Уверенность в том, что любое невротическое явления может быть вылечено, связано с представлением обывателя, что невроз — это что-то случайное и необязательное, что не должно существовать. В то время как это состояние является тяжелым, конституционально обусловленным расстройством, которое редко ограничивается несколькими приступами и может, как правило, продолжаться неопределенно длительное время или даже на протяжении всей жизни" [11]. Для получения оптимального терапевтического эффекта в силу продолжительности этих расстройств часто требуется длительное назначение медикаментозных средств. При показанное™ длительной терапии БЗД клинические правила диктуют обязательность периодической повторной оценки их эффективности, безопасности и необходимости. Это в существенной степени позволяет снизить риск проявления отрицательных факторов долгосрочного лече-ния БЗД.
При этом можно указать на следующие данные:
• Большую часть продаваемых в США (и, возможно, во всем мире) анксиолитических (и снотворных) БЗД потребляют больные, которые принимают эти препараты продолжительное время.
• Около 80% снотворных препаратов покупают люди, которые принимают их ежедневно на протяжении четырех месяцев и более.
|
|
|
• Число людей, принимающих анксиолитичес-кие (и снотворные) препараты продолжительное время, за последние годы существенно возросло, несмотря на то что терапевтическая эффективность долгосрочного приме-нения этих средств до сих пор не установлена [12].
К сожалению, при продолжительной курсовой терапии тревожных расстройств с помощью БЗД, хотя и необходимой, эффективной и до определенной степени безопасной, возникает ряд существенных проблем, особенно при назначении этих препаратов больным пожилого возраста. Эти проблемы включают чрезмерную дневную сонливость, снижение познавательных функций и изменение ясности сознания, психомоторные расстройства и повышенный риск падений, парадоксальные реакции, депрессии, появление признаков интоксикации даже при терапевтических дозировках, амнестические расстройства, нарушения дыхания, признаки злоупотребления препаратами и формирование зависимости, а также возможное развитие признаков синдрома отмены.
Таким образом, клиническое суждение имеет важнейшее значение при принятии решения о продолжении анксиолитической терапии БЗД свыше 4-6 недель. Хотя продолжение терапии и может обеспечивать поддержание достигнутого улучшения, однако оно вряд ли позволяет добиться еще большего улучшения клинического состояния [13]. Для снижения вероятности возникновения побочных эффектов и формирования явлений синдрома отмены (см. обсуждение ниже) многие американские ученые рекомендуют ограничивать время назначения БЗД четырьмя месяцами или меньше, а британские руководства предлагают более жесткие реко-мендации, указывая, что применение БЗД не должно превышать 2-4 недели [14]. Затяжной характер тревожных расстройств и вероятность возникновения рецидива после прекращения лечения позволяют предположить, что некоторым больным может быть показано продолжи-тельное лечение [6, 9, 10].
Данные контролированных исследований относительно эффективности долгосрочной терапии БЗД весьма ограничены. В одном двойном слепом исследовании оценивалась эффективность терапии больных хроническими тревожными расстройствами диазепа-мом (15-40 мг/сут) на протяжении до 22 недель. Диагностика проводилась согласно критериям DSM-III [15]. У половины больных, которые были переведены на прием плацебо, наблюдалось очень медленное возобновление первичной симптоматики. Эти результаты означают, что терапия диазепамом может быть эффективной на протяжении как минимум 22 недель. Эффективность клоразепайта на протяжении шести месяцев изучалась в ходе другого исследования [16]. Хотя контролированные исследования эффективности БЗД при назначении свыше шести месяцев не проводили, однако тот факт, что продолжительное назначение препаратов редко сопровождается наращиванием дозировок, позволяет предположить, что терапевтическая эффективность транквилизатора сохраняется в процессе длительного применения [17-22]. Имеются, однако, свидетельства, что часть больных, длительное время принимающих БЗД, используют его не столько в терапевтических целях, сколько, испытывая лекарственную зависимость, принимают препараты с целью предотвращения субъективно неприятных признаков прекращения назначений.
Как справедливо замечает Griffiths: " В то время как большинство людей, принимающих бен-зодиазепины, делают это в течение относительно короткого периода времени (менее одного месяца), большая часть отпускаемых лекарственных средств потребляется людьми, принимающими их длительное время по таким показаниям, при которых эффективность применения препарата не установлена и для которых не существует общепринятых рекомендаций использования БЗД" [12]. В доказательство своей позиции Griffiths цитирует результаты опроса населения США 1990 г., которые показывают, что 25% людей, принимавших в предыдущий год анксиолитики (прежде всего БЗД), сообщили, что они принимают эти лекарства ежедневно на протяжении двенадцати месяцев и более [23]. К тому же многие лица, длительно принимающие БЗД, продолжают жаловаться на сохранение исходного уровня тревоги и " физического напряжения" [17, 22, 24-29]. Это может указывать на следующее:
• Недостаточность лечения
• Парциальную реактивность, которая при отсутствии медикаментозного лечения вызывает ухудшение состояния
• Наличие симптоматики, которая может купироваться назначением препаратов другого класса (например, антидепрессантов)
• Формированием толерантности к анксио-литическому действию БЗД
• Формированием состояния хронического синдрома отмены
В двух исследованиях Rickels и сотр. обнаружили значительный уровень тревоги и депрессивной симптоматики в момент отмены терапии транквилизаторами у больных, несмотря на длительный прием БЗД [28, 29].
Ashton в результатах исследования 50 боль-ных, попытавшихся самостоятельно прекратить прием БЗД спустя 1-22 года применения, сообщил о постепенном нарастании симптомов тревоги и/или депрессии на протяжении нескольких лет лечения [27]. Ashton замечает, что, возможно, эти симптомы и не появились бы, если бы больные не принимали БЗД. В любом случае данная симптоматика:
• Не обнаруживалась до начала лечения БЗД
• Не имела отношения к другим видам терапии
• В значительной степени редуцировались после прекращения приема БЗД
Заключение
Всем больным, длительное время принимающим БЗД, необходимо периодически проводить клиническую оценку состояния в связи с высокой вероятностью существования коморбидных с ГТР других психических заболеваний, при которых могут потребоваться иные способы лечения. При этом наилучшим способом применения бензодиазепинов является использование минимальных эффективных дозировок, прерывистого гибкого графика приема и посте-пенная отмена при прекращении лечения.
В итоге своего исследования 119 больных, длительное время принимавших БЗД, Rickels и др. пришли к выводу, что подобные больные нуждается в социальной и медицинской поддержке в большей степени, чем другие больные с тревожными или депрессивными состояниями [22]. Тем не менее у некоторых больных качество их социального функционирования за-висит от длительного приема БЗД [30]. У таких больных периодические попытки прекращения лечения позволяют определить, является ли возобновление тревоги проявлением синдрома отмены или обострением основного заболевания. Следует помнить, что категорический отказ от приема лекарств может причинить больному больше вреда, чем пользы (например, поиск более опасных лекарств или суицидальная попытка).
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СПОСОБЫ ТЕРАПИИ
В некоторых случаях наилучшей терапевтической тактикой может быть внимательное отношение и соответствующие советы со стороны врача. Реакция горя на понесенную утрату и сопровождающие ее тревога и бессонница не должны рассматриваться как болезнь, хотя в наиболее тяжелых случаях может быть показан кратковременный прием бензодиазепинов. Существуют определенные психотерапевтические приемы, позволяющие больному легче переносить и даже уменьшать тревогу. При показани-ях для медикаментозного вмешательства могут быть использованы некоторые небензодиазепиновые препараты.
Буспирон
Буспирон, производное азапирона, является анксиолитическим препаратом, который в отличие от БЗД, не оказывает мгновенного действия на симптомы тревоги. Его нельзя назначить парентерально, так как этот препарат не выпускается в форме для в/в или в/м введения. Он не оказывает растормаживающего действия, не вызывает эйфории и даже при высоких дозировках не обладает антипсихотическими свойствами.
Основными преимуществами этого препарата является отсутствие побочных свойств БЗД и каких-либо качеств, позволяющих использовать его с токсикомани-ческой целью. Также важным является отсутствие у него седативного действия, которое плохо переносят больные, продолжающие выполнять свои социальные обязанности.
Буспирон не взаимодействует с бензодиа-зепиновыми рецепторами в головном мозге, однако клинические испытания показали, что его эффективность была выше, чем у плацебо, и сопоставима с эффективностью БЗД при лечении ГТР [31-34] (табл. 12. 3). В работе по ка-тамнестическому наблюдению больных с хроническим ГТР, леченных на протяжении шести месяцев клоразепайтом или буспироном, Rickels и Schweizer отметили незначительную тенденцию в пользу буспирона, которая выразилась в том, что у больных, леченных этим препаратом, тревога была выражена в меньшей степени, чем у больных группы клоразепайта [15]. К тому же 65% больных, леченных клоразепайтом, про-должали принимать анксиолитические препараты спустя 40 месяцев после первоначального лечения, тогда как ни один больной, леченный буспироном, не возобновлял прием психотроп-ных препаратов.
Профиль побочных свойств буспирона отличается от БЗД тем, что у него:
• Отсутствует седация.
• Не наблюдаются нарушения памяти и психомоторных функций.
• Нет взаимодействия с алкоголем.
• Отсутствуют качества, способствующие злоупотреблению препаратом.
• Отсутствует растормаживающее действие [35].
Буспирон обладает четырьмя важными клиническими особенностями, отличающими его от БЗД Во-первых, его применение целесообразно только при условии регулярного приема на протяжении нескольких недель, так как он не оказывает действия непосредственно после приема одной таблетки. Поэтому он малопригоден при лечении острых состояний. Во-вторых, он обладает антидепрессивными свойствами, что было подтверждено при проведении двойных слепых исследований. В-третьих, он оказался малоэффективен при лечении пароксизмальных панических расстройств. И наконец, он не может препятствовать развитию синдрома отмены БЗД.
Результаты клинических исследований показали, что одномоментная отмена буспирона у больных тревожными расстройствами, принимавших его на протяжении 12 месяцев, не вызывает формирования синдрома отмены [16, 36].
Анксиолитическое действие буспирона развивается более медленно, чем у БЗД (1-2 недели), и требует трехразового режима приема препарата в течение дня. При сравнении результатов терапии буспироном и БЗД с использованием низких дозировок у некоторых больных отмечался больший противо-тревожный эффект при приеме буспирона [37]. Эффективность буспирона не очень значительна при лечении больных, которые раннее принимали БЗД, однако часть больных может быть успешно переведена на назначения буспирона [38]. В таких случаях буспирон в течение первых 2-4 недель назначается совместно с БЗД до момента отмены последних. Это позволяет избежать обострения состояния тревоги.
Нам представляется, что буспирон может быть препаратом выбора при лечении генерализованного тревожного расстройства у тех больных, которые раннее не принимали БЗД. Он обладает также несомненным преимуществом при назначении его больным, у которых наблюдались признаки синдрома отмены БЗД.
Имипрамин
В ходе двух исследований было показано, что трициклический антидепрессант имипрамин обладает сопоставимой с БЗД эффективностью при лечении ГТР [39, 40]. Исследования терапевтической эффективности имипрамина при лечении этих состояний на протяжении более восьми недель не проводились, хотя известно, что его анксиолитическое действие может проявляться еще более медленно, чем действие буспирона. Его побочные свойства также могут ограничивать возможности его применения, однако тот факт, что в ответ на его применение не формируется зависимость, позволяет считать имипрамин выгодной альтернативой при лечении больных хроническими тревожными расстройствами, у которых также наблюдаются признаки депрессии и пароксизмальные панические расстройства.
β -блокаторы и антигистаминные препараты
β -блокаторы, несмотря на их относительно низкую эффективность при лечении больных с типичными состояниями тревоги, могут оказаться полезными при назначении их больным с выраженным соматическим эквивалентом тревоги, возникающим при выполнении определенных видов деятельности. Антигистамин-ные препараты оказывают достаточно выраженное седативное действие, но не вызывают зависимости. Их побочные свойства практически безобидны, за исключением типичного антихо-линергического эффекта. Необходимо отметить сообщения о формировании зависимости при приеме дифенгидрамина, что требует осторожности при его назначении и тщательного наблюдения за возможным появлением признаков злоупотребления им.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время трудно рассуждать о том, насколько полезно или вредно длительное использование БЗД при лечении больных генера-лизованным тревожным расстройством. Всякий раз, когда это возможно, мы рекомендуем прибегать к постепенной отмене БЗД, что позволяет определить сохранение признаков тревоги или появление скрытых побочных явлений вызванных приемом лекарств. К альтернативным способам терапии можно отнести:
• Немедикаментозные терапевтические вмешательства.
• Использование буспирона.
• Назначение антидепрессантов, таких как шшпрамин.
• Использование в отдельных случаях $-блока-торов или антигистаминных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Downing RW, Rickels К. Early treatment response in anxious outpatients treated with diazepam. Acta Psychiatr Scand 1985; 72: 522-528.
2. Meibach RC, Dunner D, Wilson LG, et al. Comparative efficacy of propranolol, chlordiazepoxide, and placebo in the treatment of anxiety. A double-blind trial. J Clin Psychiatry 1987; 48: 355-358.
3. Rickels K. Use of antianxiety agents in anxious outpatients. Psychopharmacology 1978; 58: 1-17.
4. Rickels K. Benzodiazepines in the treatment of anxiety. In: Usdin E, Skolnick P, Tallman JF, et al., eds. Pharmacology of benzodiazepines. London: Macmillan, 1982: 37-44.
5. Dubovsky SL. Generalized anxiety disorder: new concepts and psychopharmacologic therapies. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl 1): 3-10.
6. Rickels K, Case G, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250: 767-771.
7. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988; 145: 312-317.
8. Rickels K, Case WG, Downing RS, et al. Indications and contraindications for chronic anxiolvtic treatment: is there tolerance to the anxiolytic effect? In: Kemali D, Racagni G, eds. Chronic treatments in neuropsychiatry. New York: Raven Press, 1985; 193-204.
9. Rickels K, Case G, Downing R, et aL One-year follow-up of anxious patients treated with dia-zepam. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 32-36.
10. Rickels K, Case WG, Diamond L. Relapse after short-term drug therapy in neurotic outpatients. Int Pharmacopsychiatr 1980; 15: 186-192.
11. Freud S. Introductory lectures on psychoanalysis. New York: Norton, 1977.
12. Griffiths RR. Commentary on review by Woods and Winger. Benzodiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmacology 1995; 118: 116-117.
13. Rickels K. Antianxiety therapy: potential value of long-term treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48: 7-11.
14. Committee on Safety of Medicines. Benzodia-zepines, dependence and withdrawal symptoms. Number 2I. January 1988.
15. Rickels K, Schweizer E. The clinical course and long-term management of generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 101s-110s.
16. Rickels K. Buspirone, clorazepate and withdrawal. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Dallas, TX, 1985.
17. Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse liability of benzodiazepines. Pharmacol Rev 1987; 39: 251-413.
18. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.
19. Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 161-167.
20. Garvey MJ, Tollefson GD. Prevalence of misuse of prescribed benzodiazepines in patients with pri-mary anxiety disorder or major depression. Am J Psychiatry 1986; 143: 1601-1603.
21. Ayd FJ Jr. Benzodiazepines: dependence and withdrawal. JAMA 1979; 242: 1401-1402.
22. Rickels K, Case WG, Schweizer ЕЕ, et al. Low-dose dependence in chronic benzodiazepine users: a preliminary report on 119 patients. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 407-415.
23. Baiter MB, Uhlenhuth EH. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 12): 34-39.
24. Rodrigo EK, King MB, Williams P. Health of long-term benzodiazepine users. Br Med J 1988; 296: 603-606.
25. Mellinger GD, Baiter MB, Uhlenhuth EH. Prevalence and correlates of the long-term use of anxio-lytics. JAMA 1984; 251: 375-379-
26. Le Goc I, Feline A, Frebault D, et al. Caracteris-tiques de la consommation de benzodiazepines chez des patients hospitalises dans un service de medicine interne. Encephale 1985; 2: 1-6.
27. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addiction 1987; 82: 665-671.
28. Rickels K, Schweizer E, Case WG, et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. 1. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899-907.
29. Schweizer E, Rickels K, Case WG, et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 908-915.
30. Markowitz JS, Weissman MH, Ouellette R, et al. Quality of life in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 984-992.
31. Goldberg HL, Finnerty RJ. The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety. Am J Psychiatry 1979; 136: 1184-1187.
32. Kastenholz KV, Crimson ML Buspirone, a novel nonbenzodiazepine anxiolytic. Clin Pharm 1984; 3: 600-607.
33. Rickels К, Weisman К, Norstad N, et al. Buspirone and diazepam in anxiety: a controlled study. J Clin Psychiatry 1982; 43: 81-86.
34. Sussman N. Treatment of anxiety with buspirone. Psychiatric Ann 1987; 17: 114-120.
35. Lucki I, Rickels K, Giesecki MA, et al. Differential effects of the anxiolytic drugs diazepam and buspirone on memory function. Br J Clin Pharmacology 1987; 23: 207-211.
36. Goa KL, Ward A. Buspirone: a preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs 1986; 32: 114-129.
37. Sussman N, Chou CY. Current issues in benzodiazepine use for anxiety disorders. Psychiatric Ann 1988; 18: 139-205.
38. Schweitzer E, Rickels K. Failure of buspirone to manage benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1986; 258: 204-205.
39. Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipra-mine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: 2. Efficacy in anxious outpa-tients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 79-85.
|
|
|
