 |
Депрессивные расстройства 24 страница
|
|
|
|
В ходе другого исследования девяти больным пожилого возраста (от 51 до 70 лет), жалующимся на позднее засыпание, частые ночные пробуждения и утреннюю бессонницу, на протяжении трех дней назначался мелатонин (0, 3 мг) или плацебо [52]. При приеме мелатонина значительно снижалось число двигательных аномалий во время сна. Сокращался период засыпания, уменьшалось число ночных пробуждений и повышалась субъективная оценка качества сна. При этом мелатонин в дни его приема не влиял на температуру тела больного.
Результаты контролированного исследования Zhdanova и др. (1995) показали, что прием мелатонина в дозировках 0, 3 мг и 1 мг вызывал у шести испытуемых сокращение периода засыпания без сопутствующих явлений последействия [53].
Биологические часы настроены на 24-часовой цикл. Яркий свет (например, солнечный) в утренние часы является точкой отсчета в этом цикле. Высвобождение мелатонина определяется временем появления этого яркого света и происходит приблизительно спустя 14 ч. При перемещении через часовые пояса (дальние перелеты) биологические часы остаются настроенными на изначальный цикл, в результате чего путешественник чувствует себя утомленным и испытывает затруднения в интеллектуальной деятельности. Рациональное применение яркого света и назначение мелатонина позволяют перенастроить биологические часы путешествующего человека [54, 55].
При перемещении в восточном направлении регуляция биологических часов осуществляется обеспечением искусственного яркого освещения при более раннем пробуждении. Arendt (1995) рекомендует в качестве альтернативного средства назначение мелатонина в пос-леобеденное время в течение двух дней, предшествующих поездке, и в течение четырех дней по прибытию в место назначения [55]. При перемещении в западном направлении необходимо отходить ко сну в более поздние часы, но при этом Arendt не рекомендует утренний прием мелатонина в период, предшествующий путешествию, поскольку это вызывает чрезмерную сонливость, а по прибытии следует принимать мелатонин в вечернее время в течение четырех дней. Для более детального знакомства с этой проблемой читателю следует обратить
|
|
|
ся к работе Lewy и др., в которой приводятся номограммы и логические пояснения для проведения нормализации временного смещения биологического ритма [54].
Данные нескольких двойных слепых исследований показывают целесообразность применения мелатонина. Так, например, у служащих сил быстрого реагирования, направленных на Ближний Восток, назначение мелатонина ассоциировалось с лучшим качеством выполнения определенных тестовых заданий и более продолжительным сном, чем у лиц, принимавших плацебо [56, 57]. Arendt, обобщая опыт применения препарата у 386 испытуемых, показал, что назначение мелатонина способствовало улучшению в изменении биологического ритма у 60% людей, перемещавшихся в восточном направлении, и у 40% — в западном [55]. Мы обязаны предупредить, что, несмотря на имеющиеся сведения о целесообразности применения мелатонина, оно до сих пор не одобрено FDA, правила которого требуют получения более весомых доказательств его эффективности и безопасности.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СПОСОБЫ НЕЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
Гигиенические мероприятия, способствующие нормализации сна
Всегда следует рассматривать возможность применения гигиенических мероприятий в качестве альтернативы снотворным препаратам. Даже при назначении лекарственных препаратов использование таких нефармакологических подходов позволяет значительно сократить количество и время применения медикаментов. К таким способам терапии относятся:
|
|
|
• Соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха.
• Контроль и ограничение времени сна.
• Использование методик релаксации.
• Парадоксальное намерение.
• Обучение основам психогигиены сна.
Соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха предполагает избегание поступков, несовместимых со сном, и следование режиму сна и отдыха, включая выполнение ряда инструкций: ложиться в постель только при возникновении чувства сонливости; покидать спальню после неудачной 15-20-минутной попытки заснуть; вставать обязательно в одни и те же утренние часы, независимо от продолжительности сна, избегать кратковре-менных периодов дремоты в любое время суток.
Контроль и ограничение времени сна заключается в попытках сократить общее время пребывания в постели по отношению к истинной продолжительности сна. Необходимо стремиться, чтобы фактическое время сна составляло 80-90% времени пребывания в постели.
Использование методик релаксации на-правлено против чрезмерного состояния бодрствования, связанного как с соматическими, так и психическими факторами. Соматическая составляющая бодрствования может изменяться с помощью методик мышечной релаксации и/или методик с обратным подкреплением. Управление психической составляющей достигается применением методик, направленных на регуляцию процесса внимания (например, медитация, тренировка воображения). Парадоксальное намерение направлено на поддержание концентрации в процессе деятельности и снижения при этом уровня сопутствующей тревоги и напряжения.
Обучение основам психогигиены сна направлено на коррекцию образа жизни:
• Привитие навыков здорового образа жизни (диета, физкультура, отказ от приема психоактивных веществ).
• Изменение факторов окружающей среды (освещение, уровень шума, внешняя температура) [13].
Поведенческая терапия
Результаты клинических исследований не позволяют прийти к единому мнению об эффективности различных поведенческих психотерапевтических методик, включая методику обратного подкрепления, прогрессирующей ре-лаксации, гипноз и др. [58]. Marin и др. (1994) провели обзор и мета-анализ сообщений об эффективности психотерапевтических вмешательств при лечении бессонницы [59]. На основании оценки материалов 59 исследований с общим числом более чем 2000 больных они пришли к выводу, что наиболее эффективными способами терапии были соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха и контроль и ограничение времени сна. При этом они подчеркивали устойчивый характер достигнутого улучшения у больных, страдавших хронической бессонницей.
|
|
|
Депривациясна
С учетом того, что больные бессонницей в своих оценках склонны уменьшать продолжительность сна, Spielman и др. (1987) провели экс-перимент, в котором испытуемым разрешали оставаться в постели только то время, которое они указывали как время сна [60]. Результаты свидетельствуют, что умеренное лишение больных сна положительно сказывается на длительности периода засыпания и ощущении насыщения сном.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Кратковременное терапевтическое применение бензодиазепинов (1-2 недели) способствует сокращению времени засыпания, а использование препаратов длительного действия (например, флуразепама) позволяет избежать последующего возобновления бессонницы. В рамках кратковременного курсового лечения может быть также эффективным использование низких дозировок препаратов. Ни в одном из исследований не выявлено эффективного снотворного действия препаратов спустя 3 месяца назначений. К эффективным альтернативным способам лечения бессонницы можно отнести использование психогигиенических методик и/или низких дозировок анти-депрессантов с седативным действием (например, тразодон) [61]. На рис. 12. 4 представлена рекомендуемая нами тактика лечения бессонницы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Monane M. Insomnia In the elderly. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 23-28.
2. Anonymous. Gelatin-filled temazepam capsules. Lancet 1995; 346: 303.
3. Carnwath T. Temazepam tablets as drags of misuse. Br Med J 1993; 307: 385-386.
4. Green DS, Dockens RC, Salazar DE, et al. Coad-ministration of nefazodone and benzodiazepines, I: pharmacokinetic assessment [Abstract]. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 141.
5. Warot D, Bergougnan L, Lamiable D, et al. Trole-andomycin-triazolam interaction in healthy volunteers: pharmacokinetic and psychometric evaluation. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 389-393.
6. Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 601-607.
|
|
|
7. Shader RI. Question the experts. J Clin Psycho-pharmacology 1994; 14: 293.
8. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Interaction of triazolam and ketoconazole. Lancet 1995; 345: 191.
9. Mitler MM. Evaluation of temazepam as a hypnotic. Pharmacotherapy 1981; 1: 3-13.
10. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, et al. Effectiveness of temazepam with short-, intermediate-, and long-term use: sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacol 1978; 18: 110-118.
11. Mitler MM, Seidel WE, van den Hoed J, et al. Comparative efficacy of temazepam: a long-term sleep laboratory evaluation. Br J Clin Pharmacol 1979; 8: 63s-68s.
12. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics: sorting the pharmacokinetic facts. ] Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9): 4-10.
13. Gillin JC, Byerley WE. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990; 322: 239-248.
14. Dement WC, Carskadon MA, Mider MM, et al. Pro-longed use of flurazeparn: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.
15. Kales A, Bixler EO, Scharf M, et al. Sleep laboratory studies of flurazeparn: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.
16. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and flurazeparn: long-term use and extended withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: 781-788.
17. Mamelak M, Csima A, Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24: 65-75.
18. Oswald L, Adam K, Borrow S, et al. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald I, eds. Pharmacology of the states of alertness. Eirnsford, NY: Pergamon Press, 1979.
19. Kales A, Alien C, Scharf MB, et al. Hypnotic drugs and their effectiveness. All night EEC studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232.
20. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flurazeparn and pentobarbital. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 356-363.
21. Kales J, Kales A, Bixler EO, et al. Effects of placebo and flurazeparn on sleep patterns in insomniac subjects. Clin Pharmacol Ther 1971; 12: 691-697.
22. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, et al. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drags Exp Clin Res 1986; 12: 687-691.
23. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate-term effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.
24. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsky DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: efficacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 520-530.
25. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, et al. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983; 26: 138-149.
26. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical comparison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination of half-lives. In: Smith DE, Wesson DR, eds. The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986.
27. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 378-386.
28. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Alpra-zolam: effects on sleep and withdrawal pheno-mena. J Clin Pharmacol 1987; 27: 508-515.
29. Committee on the Review of Medicines. Systematic review of the benzodiazepines. Br Med J 1980; 280: 910-912.
30. Roth Т, Kramer M, Lutz Т. The effects of triazolam (0. 25 mg) on the sleep of insomnia subjects. Drugs Exp Clin Res 1977; 1: 279-285.
31. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and oxazepam. Clin Pharma-col Ther 1986; 40: 378-386.
32. Mamelak M, Csima A, Price V. The effects of a single night's dosing with triazolam on sleep the following night, J Clin Pharmacol 1990; 30: 549-555.
33. Fernandez Guardiola A, Jurado JL The effect of triazolam on insomniac patients using a laboratory sleep evaluation. Curr Ther Res 1981; 29: 950-958.
34. Seidel W, Cohen SA, Bliwise NG, et al. Dose-related effects of triazolam on a circadian rhythm insomnia. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 314-320.
35. O'Donnell VM, Balkin TJ, Andrade JR, et al. Effects of triazolam on performance and sleep in a model of transient insomnia. Hum Perform 1988; 1: 145-160.
36. Roehrs T, Zorick F, Kaffeman M, et al. Flurazepam for short-term treatment of complaints of insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 290-296.
|
|
|
37. Mamelak M, Adele C, Buck L, et al. A comparative study of the effects of brotizolam and flu-razepam on sleep and performance in the elderly. J Clin Psychopharmacol 1989; 9; 260-267.
38. Bonnet MH. Effect of sleep disruption on sleep, performance, and mood. Sleep 1985; 8: 11-19.
39. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and temazepam: effects of short- and intermediate-term use and withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 345-352.
40. Pierce MW, Shu VS. Efficacy of estazolam: the United States clinical experience. Am J Med 1990; 88(Suppl3A): 6s-lls.
41. Kripke DF, Hauri P, Roth T. Sleep evaluation in chronic insomnia during short- and long-term use of two benzodiazepines, flurazepam and mi-dazolam. Sleep Res 1987; 16: 99.
42. Schneider-Helmert D. Why low-dose benzodia-zepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 706-711.
43. Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronic use of ben-zodiazepines and psychomotor and cognitive test performance. Psychopharmacology 1986; 88: 416-433.
44. Ansseau M, Pichot W, Hansenne M, et al. Psychotic reactions to zolpidem. Lancet 1992; 339; 809.
45. Pies R. Dose-related sensory distortions with zolpidem. J Clin Psychiatry 1995; 56: 35-36.
46. Iruela LM. Zolpidem and sleepwalking. J Clin Psy-chopharmacology 1995; 15: 223.
47. Mendelson WB. Sleepwalking associated with zolpidem [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 150.
48. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem. JAMA 1994; 272: 1721-1722.
49. Rickels K, Morris RJ, Newman H, et al. Diphenhyd-ramine in insomniac family practice patients: a double-blind study. ) Clin Pharmacol 1983; 23: 235-242.
50. Rickels K, Ginsberg J, Morris RJ, et al. Doxylamine succinate in insomniac family practice patients: a double-blind study. Curr Ther Res 1984; 35: 532-540.
51. Garfmkel D, Laudon M, Nof D, et al. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-554.
52. Wurtman RJ, Zhdanova IV. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346: 1491.
53. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, et al. Sleep-inducing effect of low doses of melatonin ingested in the evening. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 552-558.
54. Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 183. New Yorfc John Wiley & Sons, 1995; 303-321.
55. Arendt. Discussion of Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 60. 183. New York: John Wiley & Sons, 1995: 317-318.
56. Petrie K, Dawson AG, Thompson L, Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew. Biol Psychiatry 1993; 33: 526-530.
57. Comperatore CA, Lieberman HR, Kirby AW, Adams B, Crowley JS. Melatonin efficacy in aviation missions requiring rapid deployment and night operations. Aviat Space Environ Med 1996; 67: 520-524.
58. Hauri P, Sataia MJ. Nonpharmacologic treatment of sleep disorders. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Association annual review. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1985; 4: 361-378.
59. Marin С, Culbert JP, Schwartz SM. Non-pharmacological intervention for insomnia. A meta-ana-lysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151: 1172-1180.
60. Spielman AJ, Saskin P, Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10: 45-56.
61. Mendelson WB, ed. Current strategies in the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 6): 1-45.
62. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL Zolpidem and rebound insomnia— a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychi-atry 1994; 27: 166-175.
63. Griffiths RR Commentary on review by Woods and Winger. Ben/odiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmaco-Iogyl995; 118: ll6.
Фармакокннетика
Достаточно часто можно услышать ошибочное мнение, что все БЗД практически не отличаются друг от друга по основным характеристикам. Однако существующие различия в химической структуре и фармакокинетике представителей этого класса лекарств проявляются в следующем:
• Потенциироватость их действия.
• Время появления и продолжительность их клинического действия.
• Характер и частоту возникновения побочных эффектов как в результате однократного приема, так и при курсовом назначении препаратов.
• Проявления синдрома отмены.
Эти различия и определяют оптимальность (наилучшее соотношение пользы и риска побочных эффектов назначаемого лечения) выбора определенного препарата для лечения конкретного больного.
ЖИРОРАСТВОРИМОСТЬ
Чем выше жирорастворимость БЗД, тем свободнее он проникает через липофиль-ный гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, быстрее развивается его основное действие. БЗД могут быть подразделены по признаку липофильности — фактору, имеющему важное значение в процессе абсорбции. Наиболее липофильными БЗД являются мидазолам, квазепам и диазепам. Высокая липофильность вещества указывает на значительную скорость его перераспределения из крови и вещества мозга в жировую ткань. Уровень концентрации препарата в мозговом веществе более устойчив у БЗД с меньшей липофиль-ностью в связи с менее интенсивным процессом периферического распределения [1, 2].
АБСОРБЦИЯ
Клиническое действие БЗД, которые легко всасываются, развивается быстрее, чем у препаратов с более медленным процессом абсорбции. БЗД для перорального приема различаются по их скорости всасывания в просвете желудочно-кишечного тракта. Так, время всасывания клоразепайта составляет 0, 5 ч, диа-зепама — 1 ч, триазолама -^'1, 3 ч, альпразолама и лоразепама — 2 ч, оксазепама — 2-3 ч, флу-разепама — 3, 6 ч. На процесс абсорбции, однако, может влиять присутствие или отсутствие пищи в желудочно-кишечном трактате. Таким образом, больные, принимающие БЗД во время ужина, ощущают снотворный эффект несколько позже, чем больные, принимающие снотворные препараты спустя несколько часов после еды.
СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ
БЗД также различаются по своей способности связываться белками крови. Процент несвязанного диазепама составляет 0-2%, оксазепама — 0, 2-0, 3%, хлордиазепоксида — 3-8%, лоразепама - 7-12%.
МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ
БЗД, процесс биотрансформации которых происходит в печени, имеют относительно продолжительный период полувыведения и им свойственно образование активных метаболитов (табл. 12. 7). Препараты, биотрансформация которых происходит в процессе конъюгации с глюкуроновой кислотой, имеют относительно короткий период полувыведения и не образуют активных метаболитов. Отдельные БЗД (например, клоназепам) подвергаются процессу восстановления азота. Окисляемые БЗД и их метаболиты могут накапливаться в организме, а интенсивность этого накопления может быть связана с возрастом больного, наличием заболеваний печени, сопутствующим назначением лекарственных средств (эстрогенов, ци-метидина). Однако имеющиеся клинические данные не позволяют подтвердить это предположение.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
БЗД могут быть подразделены на три группы на основе особенностей их метаболизма:
• Препараты, подвергающиеся процессу окисления в печени (в основном М-деметилирова-нию или гидроксилированию). На различных этапах своего метаболизма они образуют активные метаболиты. К этой группе относятся адиназолам, хлордиазепоксид, клобазам, диазепам, флунитразепам, медазепам.
• Препараты, подвергаемые процессу конъюгации и не образующие активных метаболитов.
Только исходные соединения ответственны за клиническое действие. К этой группе относятся лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам.
• Препараты, которые до поступления в систему общего кровотока подвергаются интенсивному процессу первичного обмена. Эти средства могут образовывать короткоживущие, но активные метаболиты. К этой группе относятся бротизолам, клотиазепам, мидазолам, три-азолам.
Первая категория БЗД в большей степени подвержена влиянию факторов, которые отражаются на окислительной функции печени (возраст, заболевания печени, сопутствующее назначение других лекарств). Другой их отличительной особенностью является длительный период полувыведения.
По продолжительности периода полувыведения БЗД вновь могут быть подразделены на три группы:
• Препараты сверхкороткого (менее 5 ч) действия — мидазолам, триазолам и бротизолам.
• Препараты короткого и среднего (6-12 ч) действия — оксазепам, бромазепам, лоразепам, лопразолам, темазепам, эстазолам, лорметазепам, альпразолам.
• Препараты длительного (свыше 12 ч) действия — флунитразепам, клобазам, флуразе-пам, клоразепайт, кетазолам, хлордиазепоксид, диазепам.
Время появления и длительность клинического действия БЗД не обязательно связаны с их периодом полувыведения. Продолжительность клинического действия БЗД с длительным периодом полувыведения при однократном приеме может оказаться короче, чем действие БЗД с коротким периодом полувыведения в связи с медленным распределением последнего. Однако при курсовом лечении происходит постепенное накопление в организме БЗД с длительным периодом полувыведения, которые после прекращения лечения также не сразу выводятся из организма. Накопление же БЗД с коротким периодом полувыведения минимально, и они быстро выводятся из организма после прекращения лечения [3].
Потенциированность действия
БЗД значительно различаются по своей потенции, которая определяется количеством миллиграммов препарата, необходимого для получения определенного клинического эффекта. Это отчасти зависит от различий в сродстве лекар-ственного вещества к месту его рецепторного действия. При соответствующих дозировках любой из БЗД может оказывать анксиолитиче-ское, снотворное или противосудорожное действие. Например, такие бензодиазепиновые ан-ксиолитики, как клоразепайт и диазепам, часто используются в качестве снотворных средств в тех случаях, когда наличие тревоги ассоциируется с бессонницей.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
БЗД редко взаимодействуют с другими лекарствами за единственным важным исключением, когда возникает усиление действия при сочетании с другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь. Дисульфирам и циметидин способны повышать уровень концентрации БЗД в крови, тогда как БЗД повышают уровень концентрации дигоксина и фенитоина. Как уже отмечалось, с бензодиазепинами могут взаимодействовать макролидные антибиотики и итраконазол.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как уже отмечалось в гл. 3, физические и фар-макокинетические свойства психотропных препаратов, в том числе и БЗД, часто имеют клинические проявления. Понимание этих механизмов позволяет использовать их для повышения эффективности лечения или снижения вероят-ности возникновения побочных эффектов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Greenblatt DJ, Shader RI, Abernethy DR. Current status of benzodiazepines (1). N Engl J Med 1983; 309: 354-358.
2. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics. Sorting the pharmacokinetic facts. J Clin Psychiatry 1991; 52(Suppl9): 4-10.
3. Greenblatt DJ, Shader Rl. harmacokinetics of an-tianxiety agents. In: Meltzer HY, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1377-1386.
Осложнения терапии анксиолитнками
В сравнении с другими психотропными препаратами, неотложная терапия бензодиазепиновы-ми средствами вызывает незначительное число нежелательных эффектов. Наиболее существенным осложнением на начальных этапах лечения обычно является седативный эффект, который исчезает в течение нескольких недель по мере развития анксиолитического действия {! ]. У некоторых больных также могут возникать такие явления, как растерянность, атаксия, ажитация, экзальтация, транзиторная гипотония, головокружения и желудочно-кишечные расстройства.
ПСИХИЧЕСКАЯ РАСТОРМОЖЕННОСТЬ
Сразу после введения в практику хлордиазепок-сида появилось сообщение о связи между приемом БЗД и формированием агрессивного поведения [2]. С этого времени неоднократно публиковались сообщения о том, что у некоторых больных на фоне приема БЗД формируются явления агрессивности и враждебности, выраженность которых колеблется от субъективных ощущений до откровенно враждебных поступков. Манифестация подобного состояния сопровождается следующими признаками:
• Враждебность.
• Агрессивность.
• Приступы ярости и гнева.
• Периодически возникающее волнение.
• Раздражительность.
• Неконтролируемое поведение [3].
В большинстве сообщений отмечается невозможность прогнозировать возникновение состояния агрессивности и враждебности в ответ на применение БЗД. Даже у больных с характерологическими нарушениями, указаниями в анамнезе на агрессивное поведение и на злоупотребление алкоголем подобные состояния возникали не чаще, чем у других больных, принимавших БЗД, а в некоторых сообщениях указывается, что у таких больных не бывает осложнений при назначении БЗД [4, 5]. На основании данных контролированных исследований терапевтической эффективности БЗД, в которых сообщалось о побочных явлениях, частота возникновения состояний неконтролируемого агрессивного поведения оценивается менее чем в 1%, что вполне сопоставимо с частотой этих состояний при назначении плацебо. Частота появления откровенно враждебных поступков еще ниже.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Летальных исходов при передозировке БЗД практически не бывает. Существуют сообщения о трех случаях смерти в результате передозировки триазолама у больных пожилого возраста [181, 182]. Даже при инъекционном введении больших доз препаратов процесс выздоровления проходит достаточно быстро и без тяжелых осложнений или последействий лекарств [6-9]. Тем не менее комбинированное введение БЗД с другими препаратами, угнетающими действие ЦНС, может привести к угнетению центров ЦНС и респираторным расстройствам, а также вызвать гипотонию [6-8]. Тяжесть этой симптоматики в большей степени зависит от вида и количества сопутствующего лекарственного ве-щества, нежели от концентрации БЗД в крови [6, 8].
ПСИХОМОТОРНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Данные целого ряда исследований показали, что БЗД как при неотложном назначении, так и при длительном приеме могут вызвать у здоровых добровольцев и у больных с тревожными расстройствами определенные психомоторные расстройства, такие как нарушение координации и невозможность сохранять внимание и концентрацию. Тем не менее эти результаты часто носят противоречивый характер, в особен-ности у больных с тревожным расстройством, длительно принимающих БЗД. Часть таких больных редко испытывают осложнения подобного рода, возможно, потому, что БЗД, снижая уровень тревоги (которая сама по себе нарушает функционирование), могут вызывать пара-доксальное улучшение психомоторных функций больного. Однако во многих работах именно в связи с этими осложнениями указывается на особый риск для водителей, принимающих БЗД [10-13]. Кроме того, комбинация терапевтических доз БЗД и даже небольшого количества алкоголя может привести к существенному ухудшению состояния психомоторных функции.
НАРУШЕНИЕ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ
На протяжении почти трех десятилетий было известно, что даже однократная дозировка БЗД вызывает нарушение познавательных функций. Психологические нарушения у здоровых людей и у больных тревожными расстройствами были зафиксированы также при непродолжительном курсовом назначении БЗД [14]. В ходе одного исследования с использованием батареи нейро-психологических тестов изучались способность БЗД вызывать при длительном применении нарушения познавательной сферы психической деятельности, а также причина и выраженность этих нарушений [15]. Исследователи обнаружили, что у больных, длительное время принимающих минимальные терапевтические дозировки БЗД, снижается качество визуально-пространственных видов деятельности и ухудшается внимание. Подобные признаки указывают на то, что функционирование этих больных в обыденной жизни существенно страдает. Результаты тестов также свидетельствовали, что испытуемые не осознавали и не ощущали снижения своих познавательных способностей. Это подтвер-ждается также клиническими наблюдениями, когда больные после отмены терапии БЗД отмечают улучшение сенсорного восприятия и способности концентрировать внимание. В большинстве случаев больные начинают отдавать себе отчет в ухудшении познавательных функций вследствие приема БЗД только после прекращения терапии [16].
|
|
|
