1. Наркотические анальгетики в анестезиологии и реаниматологии

1. Наркотические анальгетики в анестезиологии и реаниматологии

Основное клиническое значение имеют агонисты опиоидных µ-рецепторов. К ним относятся истинные наркотические анальгетики (морфин, тримеперидин, фентанил и его производные, пиритрамид® и другие препараты с морфиноподобными свойствами). Помимо типичных опиоидных агонистов, существуют также частичные опиоидные агонисты µ-рецепторов, к которым относят единственный препарат - бупренорфин. По сравнению с морфином бупренорфин дает примерно аналогичный анальгетический эффект, имеет меньший потенциал толерантности и дозозависимости и оказывает менее выраженное дозозависимое депрессивное действие наЦНС. В отличие от морфина и его аналогов, при достижении определенной дозы бупренорфина аналгезия перестает нарастать. Считают, что бупренорфин обладает также свойством антагониста к-рецепторов, поэтому его часто относят к агонистам-антагонистам.

К агонистам к-рецепторов относят буторфанол и налбуфин. По сравнению с морфином они обладают меньшим анальгетическим эффектом и не так сильно угнетают дыхание. Кроме того, они оказывают значительное седативное воз­действие (сонливость). Важная особенность агонистов к-рецепторов — их анта­гонизм по отношению к µ-рецепторам, поэтому они выступают одновременно в качестве антагонистов морфина и его аналогов и относятся к разряду смешанных агонистов-антагонистов. В связи с этим недопустимо комбинированное приме­нение µ-агонистов и смешанных агонистов-антагонистов. Буторфанол наряду с общим анестетиком — кетамином — обладает свойствами агониста σ -рецепторов. Помимо умеренно выраженной аналгезии, они могут вызывать дозозависимую активацию кровообращения (артериальную гипертензию, тахикардию), психомо­торное возбуждение, эйфорию и галлюцинации.

Опиоиды различаются также по способности вызывать толерантность и зависи­мость. Толерантность, т. е. устойчивость к опиоидной аналгезии, связана с «привы­канием» рецепторов к применяемой дозе опиоида и снижением анальгетического эффекта при длительной терапии (например, у морфина толерантность начинает проявляться спустя 2-3 нед), что требует постепенного увеличения анальгетической дозы опиоида. Зависимость от наркотического вещества (физическая и/или психическая) может формироваться с разной скоростью. В случае физической зависимости при внезапном прекращении приема наркотического вещества прояв­ляется абстинентный синдром (психомоторное возбуждение, озноб, спастические боли в животе, тошнота, рвота, слюнотечение и др. ). Психическая зависимость (пристрастие или наркомания) характеризуется непреодолимой психологической потребностью в наркотическом веществе даже при отсутствии боли и резким пси­хологическим и физическим дискомфортом при прекращении приема наркотиче­ского вещества.

Способность вызывать зависимость (наркогенный потенциал) по-разному выражена у опиоидов разных групп. Опиоиды, обладающие минимальным нар­когенным потенциалом (трамадол, буторфанол, налбуфин), относят не к нарко­тическим, а психотропным средствам. В отличие от наркотических анальгетиков, они подлежат предметно-количественному учету и требуют менее строгих пра­вил отчетности. Более сильным наркогенным потенциалом обладают агонисты µ-рецепторов (кроме трамадола). В связи с этим во всех странах существует спе­циальная система контроля за использованием наркотических средств для предот­вращения возможных злоупотреблений.

Классификация опиоидных анальгетиков с позиции медицинской практики должна учитывать прежде всего их анальгетический потенциал и характер взаи­модействия с рецепторами.

Таблица. Классификация опиоидных анальгетиков и их анальгетический потенциал (АП)

 

Опиоидные агонисты	АП	Опиоидные агонисты-антагонисты	АП
Морфин	1, 0	Налбуфин	0, 5
Трамадол	0, 1	Буторфанол	5, 0
Тримеперидин	0, 3	Бупренорфин	30, 0
Просидол	0, 3	-
Омнопон	0, 7	-
Фентанил		-
Ремифентанил		-

 

Анальгетический потенциал опиоидных анальгетиков оценивается по отношению к эта­лонному опиоиду морфину (его АП принят за «1») на основании сопоставления доз, вызывающих аналгезию при парентеральном введении (чем меньше анальгетическая доза, тем выше АП, и наоборот).

Для клинических целей важно подразделение опиоидов по силе анальгетического действия, т. е. по уровню аналгезии, который может быть достигнут при использовании терапевтических доз. По этому принципу опиоиды делятся на способные вызывать слабую, среднюю, сильную и очень сильную аналгезию. К слабым опиоидам относят трамадол, к среднесильным — тримеперидин, просидол, буторфанол и налбуфин, к сильным — морфин, бупренорфин, к очень сильным — опиоиды группы фентанила. Самые сильные опиоиды используют в качестве средств системной антиноцицептивной защиты во время хирургических операций. Слабые и сильные опиоиды в парентеральных формах предназначены в основном для устранения послеоперационной боли от умеренной до сильной, а также других видов острой боли (травматическая, спастическая, ишемическая и др. ). Антагонист всех опиоидных анальгетиков — налоксон — практически лишен анальгетического потенциала (0, 01).

Физико-химические свойства и фармакокинетика опиоидных анальгетиков. Опиоиды значительно отличаются друг от друга по физико-химическим свой­ствам и фармакокинетическим характеристикам. Так, морфин и многие другие опиоиды (тримеперидин, трамадол, буторфанол, налбуфин) относительно гидро­фильны. В отличие от других опиоидов, степень связывания морфина с белками плазмы составляет всего около 25%, поэтому пиковая концентрация морфина в плазме достигается относительно быстро — в течение 7-20 мин (для тримеперидина — через 30 мин). Однако морфин относительно медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, и его концентрация в ЦНС значительно отстает от плазменной: после внутривенного введения его пиковая концентрация в спин­номозговой жидкости достигается только через 15-30 мин и затем медленно снижается. В отличие от морфина и других гидрофильных опиоидов, опиоиды с большей липофильностью (группа фентанила, бупренорфин) не обладают столь выраженным отсроченным клиническим эффектом. Для оценки соотношения гидро- и липофильности опиоидов используется коэффициент oil/water, который для гидрофильных опиоидов в десятки или даже сотни раз ниже, чем у липофильных (морфин — 1, 4, петидин — 39, фентанил — 813). Этот коэффициент важен при разработке лекарственных форм опиоидов и выборе способа введения в организм. Эффект первого печеночного пассажа и метаболизации опиоидов менее выражен при внутривенном, внутримышечном, трансдермальном, ректальном, эпидуральном и интратекальном способах введения, чем при оральном, буккальном и сублингвальном способах введения.

На эффективность опиоидов влияет рН. Так, при снижении рН (ацидоз) уменьшается связывание опиоидов группы фентанила с белками. Это приводит к увеличению свободной фракции опиоида в плазме и усилению его эффекта, что необходимо учитывать при дозировании этих опиоидов во время анестезии. При внутривенном введении фентанила уровень его пиковой концентрации в плазме, а следовательно, и клинические проявления могут значительно варьировать у разных пациентов.

Метаболизм морфина, фентанила и нового синтетического опиоида ремифентанила осуществляется в печени. Фентанил образует относительно нетоксичные метаболиты. И фентанил, и морфин имеют высокие клиренсы (0, 7-1, 5 л мин и 0, 8-1, 2 л/мин соответственно), однако, в отличие от фентанила, морфин обра­зует высокоактивный метаболит морфин-3-глюкуронид, элиминирующийся мед­леннее, чем сам морфин. Ремифентанил обладает ультракоротким действием благодаря быстрому внепеченочному гидролизу под действием эстераз крови. Метаболиты ремифентанила практически лишены активности. Элиминация ремифентанила происходит быстро благодаря уникально высокому клиренсу (4-5 л/мин). В отличие от других опиоидов, для ремифентанилак величина дозы и длительность инфузии практически не влияют на длительность эффекта благодаря быстрому гидролизу и отсутствию кумуляции.

При применении опиоидных анальгетиков следует учитывать функциональ­ное состояние печени и почек. Сильное нарушение функций печени приводит к замедлению метаболизма всех опиоидов (кроме ремифентанила), что требует снижения их доз. При умеренном нарушении функций печени и при отсутствии энцефалопатии опиоиды могут быть использованы в обычных дозах.

При нарушении функций почек происходит накопление в организме мета­болитов опиоидов, что нужно учитывать при применении опиоидов, имеющих активные метаболиты (морфин, тримеперидин). При лечении пациентов с забо­леваниями почек применение этих препаратов нецелесообразно в связи с пролон­гированием их действия и усилением токсических эффектов. Напротив, функцио­нальное состояние почек практически не влияет на фармакокинетику фентанила и ремифентанила, что позволяет применять последние при лечении пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Фармакодинамика опиоидных анальгетиков. Опиоиды имеют широкий спектр фармакодинамических эффектов. Основные фармакодинамические эффекты опиоидных анальгетиков являются следствием их воздействия на ЦНС. В табл. 18-2 показаны основные активирующие и тормозные воздействия, которые морфиноподобные анальгетики оказывают на ЦНС.

На примере фентанила показано, что действие опиоидов на ЦНС имеет четкий дозозависимый характер. Это подтверждается результатами комплексных клинико-, нейрофизиологических исследований с непрерывной регистрацией ЭЭГ, ЭКГ, пневмограммы, реакций ЭЭГ на различные внешние раздражители (болевой, световой и звуковой).

Так, малые дозы фентанила (0, 002-0, 003 мг/кг внутривенно медленно) у людей среднего возраста и нормального физического статуса не влияют на состояние сознания и не вызывают достоверных изменений частотного состава ЭЭГ.

Таблица. Действие морфиноподобных анальгетиков на центральную нервную систему

 

Торможение		Активация
Место воздействия	Характер воздействия	Место воздействия	Характер воздействия
Таламокортикальные пути, ассоциативные зоны коры головного мозга (лобная доля)	Аналгезия	Продолговатый мозг, серое вещество (околоводопроводное и ядро шва)	Аналгезия
Автономные центры продолговатого мозга	Депресссия дыхания, противокашлевой эффект, отсроченный противорвотный эффект, угнетение симпатической активности
Спинной мозг ноцицептивные структуры	Аналгезия	Рвотные центры	Тошнота/рвота (ранний эффект)
Ствол мозга	Седация /наркоз	Околомоторные ядра и нервы	Миоз

 

Средние дозы фентанила (0, 005-0, 006 мг/кг), не влияя на состояние сознания, приводят к уменьшению диаметра зрачков до 1-1, 5 мм и понижению частоты дыхательных движений до 8-12 в минуту с появлением пауз в 3-5 с после серии дыхательных движений нарастающей и убывающей амплитуды (дыхание Чейна-Стокса). Такое дыхание обусловлено снижением чувствительности дыхательного центра к СО₂, поэтому для возбуждения дыхательного центра на фоне опиоидной депрессии требуется повышенная концентрация СО2 в крови. ЧСС и АД остаются стабиль­ными. На ЭЭГ заметно замедление исходного ритма до 7-10 Гц и появление более медленных волн в 3-6 Гц. Реакция на болевые раздражители снижается, на неболевые — изменяется, но сохраняется. При воздействии доз фентанила выше 0, 007-0, 008 мг/кг (у пожилых и ослабленных пациентов при меньших дозах) пациенты становятся сонливыми, мало контактными, не реагируют на раздражи­тели, а затем теряют сознание (наркоз). На ЭЭГ преобладает медленная (3-6 Гц) активность. Наблюдается остановка дыхания, требующая ИВЛ, и тенденция к уменьшению ЧСС, не носящая опасного характера в случае адекватной дыхатель­ной поддержки, но быстро достигающая опасного уровня при продолжительном апноэ. Фентаниловая депрессия дыхания сочетается с выраженной ригидностью дыхательной мускулатуры, затрудняющей полноценную масочную вентиляцию легких, которая облегчается после введения деполяризующего миорелаксанта.

Ганглиоблокаторы

Для достижения искусственной гипотонии в течение многих лет с успехом используют ганглиоблокаторы. В последнее время с этой целью применяют нитропрепараты, в частности, нитропруссид натрия и нитроглицерин. По своим фармакологическим свойствам ганглиоблокаторы относятся к Н - холинолитикам, блокирующим проведение импульсов преимущественно в вегетативных ганглиях, как симпатических, так и парасимпатических. Ганглиоблокаторы оказывают также тормозящее влияние на мозговой слой надпочечников и синокаротидные хеморецепторы, что проявляется в уменьшении секреции катехоламинов и ослаблении рефлекторных прессорных реакций. Таким образом, механизм депрессорного действия ганглионарной блокады на кровообращение включает два основных компонента: торможение передачи вазоконстрикторной импульсации из сосудистого центра и снижение секреции катехоламинов. Торможение передачи импульсов в ганглиях вегетативной нервной системы, уменьшение секреции катехоламинов, а также прямое влияние некоторых ганглиоблокаторов на сосудистую стенку снижает тонус артерий, артериол и венул. В результате падает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшается давление в правом

желудочке и легочной артерии, возрастает емкость сосудистого русла, что при неизменном объеме циркулирующей крови приводит к артериальной гипотонии. Наступающее вследствие этого уменьшение венозного возврата крови к сердцу сопровождается в той или иной мере снижением минутного объема кровообращения. Уменьшение венозного возврата создает более оптимальные условия для работы сердца, поскольку снижается пред- и постнагрузка. Наряду с блокадой проведения импульсов через симпатические ганглии, следствием чего является периферическая вазодилатация и снижение артериального давления, уменьшение потока импульсов по парасимпатическим волокнам приводит к расширению зрачков с угасанием их реакции на свет, учащению сердечных сокращений, расширению бронхов, угнетению моторной и секреторной деятельности желудка и кишечника. При правильной методике проведения искусственной гипотонии, обеспечивающей поддержание минутного объема кровообращения на должном уровне, доставка кислорода тканям не страдает, несмотря на низкие цифры артериального давления. Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о том, что для нормотоников нижней безопасной границей искусственной гипотонии является 65-80 мм рт. ст. Для пациентов с повышенным артериальным давлением безопасным пределом его снижения следует считать 40-45% от привычного для них уровня. При многократных введениях ганглиоблокаторов может проявиться феномен тахифилаксии, когда организм перестает реагировать снижением артериального давления на очередное введение препарата. Ганглиоблокаторы по длительности эффекта при однократном введении подразделяют на препараты короткого действия (15-20 мин), средней продолжительности действия (около 2-х ч) и длительного действия (8-24 ч). В анестезиологической и реаниматологической практике используют препараты короткого действия (арфонад, имехин) и средней продолжительности действия (пентамин, бензогексоний).

Арфонад – характеризуется сильным, быстро наступающим, но кратковременным действием. В отличие от других ганглиоблокаторов гипотензивное действие арфонада обусловлено не только блокадой вегетативных ганглиев и угнетением хромафинной ткани надпочечников, но и прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Другими отличительными чертами арфонада являются умеренное гистаминогенное действие и почти полное отсутствие тахифилаксии. Препарат применяют в виде непрерывной капельной инфузии 0, 1% раствора. Действие наступает через 3-5 мин от начала внутривенного введения и прекращается через 10-25 мин после его завершения.

Имехин отличается от арфонада меньшей токсичностью и более коротким действием. Для достижения гипотонии используют 0, 01% раствор. После прекращения введения препарата артериальное давление начинает повышаться через 4-15 мин.

Пентамин используют в дозе 40-60 мг, в случае недостаточного эффекта дозу увеличивают до 180 мг. Начальная доза препарата обычно составляет 50 мг. У большинства пациентов через 5-15 мин наступает максимальное снижение артериального давления. Длительность действия начальной дозы пентамина примерно одинакова и составляет 40-60 мин. Достигнутый уровень гипотонии может быть продлен с помощью повторных доз. Величину поддерживающей дозы подбирают, исходя из реакции на предыдущую дозу.

Бензогексоний применяют для искусственной гипотонии путем внутривенного введения 25-37 мг. При необходимости введение повторяют в половинной дозе.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: