Изготовление инъекционных и инфузионных растворов

Технологический процесс производства (изготовления) раство­ров состоит из шести основных стадий.

1. Подготовительные мероприятия.

1. 1. Создание асептических условий изготовления (подготовка асептического блока, персонала, оборудования, вспо­могательного материала, тароукупорочных средств).

1. 2. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.

2. Растворение и химический контроль.

2. 1. Дозирование (отмеривание) растворителя.

2. 2. Добавление лекарственных веществ.

2. 3. Добавление стабилизатора.

2. 4. Химический контроль.

3. Фильтрование и фасовка.

3. 1. Фильтрование.

3. 2. Дозирование раствора.

3. 3. Укупорка резиновыми пробками.

3. 4. Первичный контроль отсутствия механических включе­ний.

3. 5. Укупорка (обкатка) металлическими колпачками.

3. 6. Маркировка флаконов (подготовка к стадии 4).

4. Стерилизация.

5. Контроль качества изготовленных лекарственных препаратов.

5. 1. Вторичный контроль отсутствия механических включе­ний.

5. 2. Физико-химический анализ.

5. 3. Бракераж.

6. Маркировка (оформление к отпуску).

В растворах, изготовленных по нормированным прописям, ле­карственные и вспомогательные вещества совместимы.

Пример 13. 2

Rp.: Solutionis Ringer— Locke 400 ml Sterilisetur!

Da tales doses numero 10

Signa. Для внутривенных инъекций

Состав раствора Рингера—Локка в соответствии с норматив­ными документами:

натрия хлорид, г................................................ 9, 0

калия хлорид, г.................................................. 0, 2

кальция хлорид (в пересчете на безводный), г 0, 2

натрия гидрокарбонат, г................................... 0, 2

глюкоза (в пересчете на безводную), г............ 1, 0

вода для инъекций, л.......................................... До 1, 0

Анализ состава раствора Рингера —Локка позволяет сделать вывод о химической несовместимости ингредиентов. В процессе термической стерилизации происходит, во-первых, окисление и карамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка каль­ция карбоната. Поэтому в соответствии с нормативными доку­ментами изготавливают отдельно два раствора: раствор натрия гидрокарбоната (раствор 1) и раствор глюкозы с хлоридами на­трия, калия и кальция (раствор 2). Растворы соединяют перед вве­дением больному.

Учитывая то, что растворы для инъекций в аптеках изготавли­вают по регламентированным прописям, проверку доз не прово­дят. Величину разовой и суточной дозы, вводимой больному инъ-екционно, контролирует медицинский персонал.

Контроль соответствия массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требо­ванию) проводят в установленном порядке.

Характеристика растворителей. Для изготовления инъекцион­ных растворов применяют воду очищенную повышенной чисто­ты, полученную дистилляцией или методом обратного осмоса (вода

для инъекций).

Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus) должна отвечать тре­бованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водя­ным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не снабжены устройствами для отде­ления капель воды от пара.

В гл. 11 очень подробно описан процесс получения воды для

инъекций.

Сбор воды для инъекций, как и воды очищенной, проводят в стерилизованные (обработанные паром) сборники промышленно­го производства или стеклянные баллоны, которые должны иметь соответствующую маркировку (бирки с указанием даты получения воды). Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения, хранения в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.

Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных

лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре от 5 до 10 °С или от 80 до 95 С в закры­тых емкостях, исключающих загрязнение воды инородными час­тицами и микроорганизмами.

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асеп­тических условиях и не подлежащих последующей стерилизации, воду для инъекций предварительно стерилизуют насыщенным паром.

Производство и хранение апирогенной воды для инъекцион­ных лекарственных форм находятся под систематическим контро­лем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической служб.

Для изготовления инъекционных и асептических лекарствен­ных форм разрешено применять неводные растворители (жирные масла) и смешанные растворители (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензоатом, водно-глицериновые, этаноло-водно-глицериновые). В составе комплексных растворителей при­меняют пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый и др.

Неводные растворители обладают разной растворяющей спо­собностью, антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны удлинять и усиливать действие лекарственных веществ. Смешанные растворители, как правило, обладают большей рас­творяющей способностью, чем каждый растворитель по отдель­ности. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индиви­дуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).

Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное (Olea pinguia) — сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот (главным образом, олеино­вой). Обладая малой вязкостью, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.

Масла для инъекций получают методом холодного прессова­ния из хорошо обезвоженных семян. Они не должны содержать белка, мыла (<0, 001 %). Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызы­вают гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образова­нием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нерв­ные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2, 5 (< 1, 25 % жирных кислот, в пересчете на кислоту олеиновую).

Отрицательные свойства масляных растворов — высокая вяз­кость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, воз­можность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сораствори­тели (этилолеат, спирт бензиловый, бензилбензоат и др.). Масла

применяют для изготовления растворов камфоры, ретинола аце­тата, синэстрола, дезоксикортикостерона ацетата и других, глав­ным образом для внутримышечных инъекций и довольно редко — для подкожных.

Этанол (Spiritus aethylicus) применяют как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик, находит применение в составе противошоковых жидкостей.

Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.

Этиловый спирт иногда используют как промежуточный рас­творитель веществ, не растворимых ни в воде, ни в масле. Для этого вещества растворяют в минимальном объеме спирта, сме­шивают с оливковым маслом, а затем этанол отгоняют под ваку­умом и получают практически молекулярный раствор вещества в масле. Такой технологический прием используют при изготовле­нии масляных растворов некоторых противоопухолевых веществ. Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) — бесцветная, легкопо­движная, нейтральная жидкость с ароматическим запахом. Раство­рим в воде в концентрации около 4 %, в 50 % этаноле — в соотно­шении 1: 1. С органическими растворителями смешивается во всех соотношениях. Применяют как сорастворитель в масляных растворах в концентрации от 1 до 10%. Обладает бактериостатическим и кратковременным анестезирующим действиями.

Глицерин (Glycerinum) в концентрации до 30 % применяют в растворах для инъекций. В больших концентрациях обладает раз­дражающим действием вследствие нарушения осмотических про­цессов в клетках. Глицерин улучшает растворимость в воде сер­дечных гликозидов и др. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10 — 30% растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.

Этилолеат (Ethylii oleas). Это сложный эфир ненасыщенных жирных кислот с этанолом. Он представляет собой светло-желтую жидкость, не растворимую в воде. С этанолом и маслами жирны­ми этилолеат смешивается во всех соотношениях. В этилолеате хо­рошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны. При­меняют в составе масляных растворов для повышения раствори­мости и понижения вязкости растворов.

Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензиловый эфир бензой­ной кислоты — бесцветная, маслянистая жидкость, смешивается с этанолом и маслами жирными, повышает растворимость в мас­лах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.

Требования, предъявляемые к лекарственным веществам. Ис­пользуемые для инъекционных растворов лекарственные вещества, должны отвечать требованиям ГФ, ФС, ФСП, ГОСТ и иметь ква-

лификацию «химически чистый» («х. ч.») или «чистый для анали­за» («ч. д. а.»). Некоторые вещества подвергают дополнительной очи­стке, их выпускают повышенной чистоты, и они имеют квалифи­кацию «годен для инъекций».

Пригодность некоторых лекарственных веществ для изготовле­ния инъекционных растворов определяют на основании дополни­тельных исследований на чистоту. Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и содержание железа; 5 % раствор натрия гидрокарбоната для инъекций должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, примеси ионов кальция и магния в нем допускается не более 0, 05 %. В порошке натрия гидрокарбоната квалификаций «ч. д. а.», «х. ч.» и «для фармацевтических целей» содержится примеси ионов каль­ция и магния не более 0, 01; 0, 005; 0, 008% соответственно.

Гексаметилентетрамин проверяют на отсутствие аминов, со­лей аммония и параформа. Магния сульфат для инъекций не дол­жен содержать примеси марганца. Эуфиллин для инъекций дол­жен содержать повышенное количество этилендиамина (18 —22 %) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость, 10 % раствор его должен быть прозрачным. Камфора должна быть опти­чески активной, не рацемической. Кофеин —натрия бензоат ква­лификации «годен для инъекций» или «для стерильных лекарствен­ных форм» не должен содержать органических примесей, 20 % рас­твор должен быть прозрачным и бесцветным при нагревании в течение 30 мин. Натрия бензоат для инъекций в свою очередь не должен содержать железа более 0, 0075 %.

Соли многих алкалоидов (морфина гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, омнопон) и азотистых основа­ний (новокаин, дикаин, дибазол) являются солями слабых осно­ваний и сильных кислот, поэтому растворы этих веществ обладают кислой реакцией среды. Повышение рН в растворах этих веществ (особенно при стерилизации) приводит к образованию осадка сла­бого основания, в ряде случаев к дальнейшей деструкции с обра­зованием органических спиртов, кислот, токсических веществ, например анилина при разложении новокаина и др.

Повышение рН может быть обусловлено щелочностью стекла, влияние которой усиливается при повышении температуры (тер­мическая стерилизация). Иногда свободное основание не выпада­ет в осадок вследствие способности вещества реагировать со ще­лочью с образованием растворимых продуктов. Примером могут служить вещества с фенольным гидроксилом, которые в щелоч­ной среде образуют растворимые феноляты (морфин, апоморфин и др.). Далее в щелочной среде они подвергаются окислению, что обычно сопровождается изменением окраски растворов: раствор морфина желтеет, апоморфина — зеленеет, адреналина — розо­веет. Для нейтрализации щелочи, выделяемой из стекла при тер-

 

 

мической стерилизации, вещества этой группы стабилизируют 0, 1М раствором хлористоводородной кислоты.

Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы новокаина разной концентрации. При термической стерилизации растворов новокаина ускоряются процессы гидролиза и окисления (неста-билизированного раствора), образуется основание новокаина, представляющее собой нерастворимую, маслянистую жидкость. Одновременно происходит щелочной гидролиз сложноэфирной группы. Возможно окисление аминогруппы.

Процессы гидролиза и окисления ускоряются при изготовле­нии растворов новокаина более высоких концентраций (2; 5 и 10%), предназначенных для анестезии слизистой горла и носа. В соот­ветствии с нормативными документами в эти растворы добавля­ют еще и антиоксидант натрия тиосульфат (см. табл. 13. 2), что позволяет значительно увеличить срок хранения раствора — до 90 дней.

Учитывая то, что в спинномозговой канал нельзя вводить ста­билизаторы, растворы новокаина 5% для спинномозговой ане­стезии готовят в асептических условиях на стерильной воде для инъекций. Предварительно стерилизуют порошок новокаина в воздушном стерилизаторе при температуре 120 ± 2°С — 2 ч. Рас­твор фильтруют через мембранные фильтры и не стерилизуют, так как растворы новокаина без стабилизатора не выдерживают стерилизацию даже текучим паром. Флаконы или бутыли снабжа­ют этикеткой «Изготовлено асептически», срок годности раство­ра в этом случае — 1 сут.

Растворы солей сильных оснований и слабых кислот (кофеин — натрия бензоат, натрия тиосульфат, натрия нитрит для инъек­ций) имеют щелочную среду и устойчивы в ней. Вода для инъек­ций при хранении (несмотря на строгие условия хранения) по­глощает из воздуха углекислоту. Спустя 24 ч значение рН ее умень­шается (образуется угольная кислота). Достаточно следов се в воде, чтобы при растворении в ней указанных веществ вызвать необра­тимые реакции разложения.

Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы кофеина — натрия бензоата 10 и 20 % концентрации. В кислой среде в процес­се стерилизации выпадает в осадок слабодиссоциирующая кисло­та — бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0, 1 М раствор натрия гидроксида.

Натрия тиосульфат при термической стерилизации разлагает­ся в водном растворе и в кислой среде (значение рН воды для инъекций 5—7) с выделением слабодиссоциирующей тиосерной кислоты, в результате разложения которой выделяется свободная сера. Для получения стабильных растворов добавляют натрия гид­рокарбонат; используют свежеполученную прокипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций.

Некоторые лекарственные вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, стрептоцид растворимый, глюкоза, сульфацил натрия, апоморфина гидрохлорид, тиамина бромид, натрия са-лицилат и др.) при термической стерилизации окисляются даже незначительными количествами кислорода, содержащегося в воде для инъекций и в воздухе над пробкой. Процесс окисления уско­ряется в щелочной среде, создаваемой стеклом, а также при хра­нении на свету. При этом образуются или токсические, или неак­тивные вещества, часто изменяется и цвет раствора. Для устране­ния факторов, способствующих окислению лекарственных форм, применяют ряд технологических приемов: вводят стабилизаторы-антиоксиданты;

применяют и комплексные стабилизаторы — антиоксиданты и вещества, позволяющие создать оптимальное значение рН в рас­творе;

используют свежепрокипяченную в течение 30 мин и быстро охлажденную воду для инъекций;

флаконы заполняют доверху; целесообразно растворы с помо­щью специальных установок насыщать углекислотой в токе инер­тного газа;

фильтруют растворы через мембранные фильтры или бумаж­ные обеззоленные, так как обычная фильтровальная бумага со­держит соли кальция, магния, железа, которые являются катали­заторами окислительно-восстановительного процесса;

изготавливают растворы быстро, во избежание воздействия света и кислорода воздуха;

для отпуска используют светонепроницаемую тару, так как свет усиливает процесс окисления.

Растворы кислоты аскорбиновой вследствие сильнокислой ре­акции среды при введении вызывают болевое ощущение. Для нейтрализации среды в состав раствора вводят натрия гидрокар­бонат в стехиометрическом соотношении. Образовавшийся натрия аскорбинат полностью сохраняет лечебные свойства аскорбино­вой кислоты. Стабильность раствора натрия аскорбината повыша­ют за счет введения антиоксиданта натрия сульфита безводного. Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполняя флакон доверху. Окисление вещества уменьшают за счет устранения инициирующего действия света, упаковывая раствор во флаконы светозащитного стекла или обес­печивая хранение его в защищенном от света месте.

При изготовлении растворов глюкозы ее берут в большем ко­личестве, чем указано в прописи, с учетом содержания крис­таллизационной воды в молекуле глюкозы. Влажность глюкозы может составить 9, 8 — 10, 4 %. Дополнительное требование к лекар­ственному веществу «Глюкоза для инъекций» — апирогенность. Определенная навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в

виде 5 % раствора должна выдерживать испытание на пироген-ность (тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного).

Для медицинских целей применяют изотонический 5 % раствор и 10 — 40% гипертонические растворы глюкозы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии для осуществления необходимых фун­кций организма (раствор для парэнтерального питания). Гипер­тонические растворы повышают осмотическое давление крови, усиливают ток жидкости из тканей в кровь, при этом усиливают­ся обменные процессы, антитоксическая функция печени, со­кратительная деятельность сердечной мышцы, расширяются сосу­ды, увеличивается диурез. Растворы глюкозы относятся к инфузи-онным.

На стадии термической стерилизации без добавления стабили­затора происходит деструкция глюкозы, раскрытие цикла и обра­зование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окис­ление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску. Поэтому используют стабилизатор Вейбеля, в состав которого входят: натрия хлорид (прокаленный) 0, 26 г; 0, 1М раствор кислоты хлористоводородной (5 мл на 1 л раствора глюкозы независимо от концентрации). Удобнее пользоваться све­жеприготовленным, проанализированным раствором Вейбеля:

натрия хлорид (прокаленный), г........................................ 5, 2

раствор кислоты хлористоводородной (8, 3%), мл.... 4, 4
иода для инъекций, л............................................................. До 1

Добавляют раствора стабилизатора 5 % объема раствора глюко­зы независимо от концентрации. Срок годности стабилизатора 1 сут.

Предполагают, что натрия хлорид стабилизатора Вейбеля спо­собствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме, что препятствует окислению глю­козы.

В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кисло­той, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при значении рН раствора глюкозы 3, 0 — 4, 1 количество 5-окси-метилфурфурола (5-ОМФ) минимально.

Важно также уменьшить содержание кислорода в растворите­ле, заранее прокипятив воду для инъекций.

Растворы натрия гидрокарбоната применяют как средство не­отложной помощи. Раствор его изготавливают только в аптеке.

При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната одним из осложнений является помутнение и образование осадка после сте­рилизации. Происходит взаимодействие продуктов гидролиза на­трия гидрокарбоната с примесями ионов кальция и магния, со­держащимися в самом лекарственном веществе в зависимости от его качества, а также в пробках и стекле флаконов.

После стерилизации 5 % растворы редко бывают прозрачными, поэтому в качестве комплексообразователя добавляют трилон Б (см. табл. 13. 2). Наименьшее содержание примесей кальция и маг­ния в натрия гидрокарбонате квалификации «ч. д. а.», «х. ч.». Ис­пользование данных веществ позволяет изготовить прозрачные рас­творы.

Хранят натрия гидрокарбонат в хорошо укупоренной стериль­ной таре. Назначаются 3 — 5 % растворы для реанимации (при кли­нической смерти), при гемолизе крови, для коррекции метабо­лического ацидоза. Вводят капельно. В процессе лечения проводят исследование кислотно-щелочного состояния крови.

При изготовлении раствора Рингера —Локка применяют на­трия хлорид, глюкозу, натрия гидрокарбонат, калия хлорид — источник ионов калия (применяют при гипокалиемии и как ан­тиаритмическое средство), а также кальция хлорид, который очень гигроскопичен, на воздухе расплывается, содержит шесть моле­кул воды. Он очень легко растворим в воде, вызывая при этом сильное охлаждение раствора.

Хранят раствор в материальной комнате в небольших, хорошо укупоренных стеклянных банках с пробками, залитыми парафи­ном, в сухом месте. В асептической комнате раствор Рингера — Локка хранят в виде 10% раствора.

Кальция хлорид является для организма источником ионов кальция и антиаллергическим средством.

Технология изготовления. Расчеты. Инъекционные растворы из­готавливают в массообъемной концентрации. Расчет массы вещества осуществляют с учетом выписанного объема раствора в соответ­ствии с прописью нормативного документа. Объем воды для инъ­екций, используемый для растворения веществ, составляет при­близительно ²/3 всего объема растворителя. Остальной объем воды добавляют после растворения веществ и раствор доводят водой для инъекций до требуемого объема. При отсутствии мерной по­суды объем воды рассчитывают, пользуясь значениями плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объема.

Объем инъекционных растворов во флаконах в соответствии с ГФ всегда должен быть больше номинального (табл. 13. 4).

Выполняя расчеты при изготовлении растворов для инъекций и инфузий, находят пропись в нормативном документе, опреде­ляют массу лекарственных веществ, количество стабилизатора и объем растворителя с учетом выписанного номинального объема фасовки.

Подготовительные мероприятия. Так как при стерилизации и хранении растворы лекарственных веществ непосредственно кон­тактируют с посудой и пробками, требуется специальная предва­рительная обработка тары и укупорочных материалов для удале-

 

Объем инъекционных растворов в сосудах
Номинальный объем, мл	Объем заполнения, мл	Число сосудов для контроля заполнения, шт.
Невязкие растворы	Вязкие растворы
	1, 10	1, 15
	2, 15	2, 25
	5. 30	5, 50
	10, 50	10, 70
	20, 60	20, 90
		51, 50
Более 50	На 2 % больше номинального	На 3 % больше номинального

ния всех загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает как но­вая, так и бывшая в употреблении, в том числе в инфекционных отделениях или стационарах.

Подготовка посуды, укупорочных средств и вспомогательных материалов. Флаконы для отпуска сте­рильных растворов должны быть не из щелочного стекла, во избе­жание появления в растворах осадков и других нежелательных из­менений. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть использованы для растворов со сроком хранения не более 2 сут только после их предварительной обработки.

Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное стекло), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, также используют только после проверки щелочности и последующей их обработки. Однако промывка ершиком таких флаконов не допускается, и их используют однократно.

Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флако­ны из нейтрального стекла (флаконы для крови и кровезамените­лей) НС-1 (ТУ 62-2-10-77), НС-2 (ГОСТ 10782-85), т. е. во фла­коны стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных пре­паратов и флаконы из дрота.

Стекло — сложный силикатный сплав. Оно способно отдавать в воду со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выще­лачиваться. Перейдя в раствор, силикаты, растворимые в воде, подвергаются гидролизу, в результате раствор приобретает ще­лочную реакцию. Выщелачивание активнее протекает при нагре­вании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, спо­собствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контроль щелочности стекла осуществляют по методике соответ-

ствующего нормативного документа путем стерилизации в паро­вом стерилизаторе в течение 30 мин или при температуре 100 °С в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или стерилизации с последующим потенциометрическим определе­нием рН. Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой, или сдвиг рН будет больше, чем 1, 7, значит стекло щелочное и подлежит обработке.

Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на 3/4объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтраль­ным. Нейтральность проверяют ацидимстрически с помощью ин­дикатора метилового красного (на титрование раствора должно пойти не более 0, 35 мл 0, 01М раствора кислоты хлористоводород­ной) или потенциометрически (сдвиг рН не более 1, 7).

В зависимости от исходного состояния новую посуду либо моют (путем замачивания и обрабатывают щеткой-ершом или в моеч­ной машине), либо подвергают моюще-дезинфицирующей обра­ботке комплексными средствами (табл. 13. 5).

В зависимости от исходного состояния посуду, бывшую в употреблении, либо подвергают моюще-дезинфицирующей обра­ботке, либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем моют путем замачивания и обработки щеткой-ершом или в моечной машине.

После мойки или обработки моюще-дезинфицирующими сред­ствами всю посуду ополаскивают, стерилизуют и контролируют качество обработки. Последнее ополаскивание флаконов или бу­тылок проводят водой для инъекций, желательно профильтро­ванной через фильтр с размером пор не более 5 мкм.

Кроме использования комплексных моюще-дезинфицирующих средств можно к растворам дезинфицирующих средств добавлять моющие средства («Астра», «Лотос», «Зифа», «Луч», «Сарма») из расчета 5, 0 г на 1 л рабочего раствора.

Дезинфекции подвергают посуду, бывшую в употреблении в инфекционных отделениях лечебно-профилактических учрежде­нии. Повторное использование моюще-дезинфицирующих и дез­инфицирующих растворов не допускается, если в инструкции по применению средства нет на то специальных указаний. Следует чередовать разные дезинфицирующие средства в целях предотвра­щения образования устойчивых форм микроорганизмов.

При работе с моюще-дезинфицирующими и дезинфициру­ющими средствами необходимо соблюдать осторожность. '

Контроль качества чистоты вымытой посуды проводят визу­ально (выборочно) по отсутствию посторонних включений пя­тен, подтеков, по равномерности стекания воды со стенок фла-

 

Перечень и характеристика моющих и дезинфицирующих средств для обработки аптечной посуды
Наименование средства	Агрегатное состояние	Активные вещества	Действие рабочего раствора
Дезинфицирующие
Водорода пероксид (Россия)	Жидкость	Водорода пероксид 3%	Бактерии, мико- бактерии, грибы, споры
Хлорамины (Россия) Хлорамин Б	Белый или слегка желтоватый порошок	Активный хлор 25 ± 1 %. Дезинфицирующая концентрация 0, 25-0, 5%; 1 %	Бактерии, мико- бактерии, вирусы
Натрия гипохлорит (ЭЛМА, Россия)	Жидкость	Активный хлор 0, 125; 0, 25; 0, 5%	Бактерии, виру- сы, грибы
Клорсепт 25 (Ирландия)	Таблетки белого цис- та по 3, 1	Натриевая соль дихлоризоциануро- вой кислоты 0, 05; 0, 1; 0, 3%	Бактерии, виру- сы, грибы, споры
Моюще-дезинфицирующие
Хлорцин (Россия)	Порошок	Натриевая (или калиевая) соль дихлоризоциануро- вой кислоты, сульфанол 0, 05 -1 %	Бактерии, дерма- тофиты, вирусы, споры
ДП-2 (Россия)	Порошок	Трихлоризоциану- ровая кислота, суль- фанол 0, 05 -1 %. Массовая доля активного хлора — 32%	Бактерии, мико- бактерии, виру- сы, споры, грибы
Виркон (Словения)	Порошок	Пероксисульфат калия (50%), катионные ПАВ. Рабочие растворы 0, 1—2%, стабиль- ны в течение суток, используются мно- гократно 0, 05 — 1 %	Бактерии, кроме микобактерий, вирусы(17 се- мейств, В ТОМ числе гепатита В и ВИЧ), грибы

 

Наименование средства	Агрегатное состояние	Активные вещества	Действие рабочего раствора
Клор-клин (Ирландия)	Таблетки оранжевого цвета по 4, 0	Натриевая соль дихлоризоциануро- вой кислоты. анионные ПАВ. 0, 05 - 1, 0 %	Бактерии, мико- бактерии, виру- сы, грибы
Моющие
«Лотос», «Астра», «Луч», «Зи- фа», «Сарма» (Россия)	Порошки гранулиро- ванные	ПАВ, триполи- фосфат натрии и другие соли. 0. 1—0, 5%	Предстсрилиза- ционная очистка изделии меди- цинского назначения
«Прогресс», «Посудомой» (Россия)	Жидкости	Алкилсульфаты, соли. 0,1—0,5%	То же

конов после их ополаскивания. В смывах с внутренней поверхно­сти посуды не должно быть видимых невооруженным глазом вклю­чений.

Очень важен момент освобождения посуды от остатков мою­щих и дезинфицирующих средств. Это достигается семикратным ополаскиванием каждой единицы посуды сначала водопроводной водой, затем очищенной и водой для инъекций. Полноту смыва­ния моющих и моюще-дезинфицирующих средств определяют потенциометрически. Значение рН смыва после последнего опо­ласкивания должно соответствовать рН воды очищенной, взятой для контроля. Качественно наличие остатка моющих средств мож­но определить по розовому окрашиванию с раствором фенолфта­леина.

Чистую посуду стерилизуют горячим воздухом в течение I ч при температуре 180°С. После снижения температуры воздуха в стерилизаторе до 60 — 70 °С посуду вынимают, закрывают стериль­ными пробками, фольгой или стерильным пергаментом и сразу используют для изготовления или дозирования растворов. Допус­кается хранение стерильной посуды в течение 24 ч в условиях, исключающих загрязнение. Баллоны большой вместимости стери­лизуют 30 мин пропариванием острым паром.

Обработка укупорочных средств и вспомога­тельного материала. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, мас­ляными растворами используют пробки из резиновой смеси ма­рок: ИР-21 (светло-коричневого цвета); 52-369/1 (черного цвета);

52-599/1 (серого цвета); 52-599/3 (голубого цвета). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серого цвета). Запрещено использование рези­новых пробок с проколами.

Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр и отбраковка; мойка; стерилизация; сушка.

Резиновые пробки моют в течение 3 мин вручную или в моеч­ной (стиральной) машине в 0, 25 — 0, 5 % растворе моющих средств («Астра». «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма») при 50 — 60 °С. Со­отношение массы пробок и раствора моющих средств —1: 5. После мытья пробки промывают 5 раз горячей водопроводной водой, каж­дый раз заменяя ее свежей и один раз водой очищенной. Затем в течение 30 мин пробки кипятят в 1 % растворе натрия гидрокарбо­ната или тринатрия фосфата, промывают 1 раз водопроводной во­дой и 2 раза водой очищенной. Помещают в стеклянные или эмали­рованные емкости, заливают водой очищенной, закрывают и вы­держивают 60 мин в паровом стерилизаторе при температуре 120 + + 2 "С. Воду после этого сливают и промывают водой для инъекций. После обработки пробки стерилизуют в паровом стерилизато­ре 45 мин при 120 + 2°С. Стерильные пробки хранят в закрытых биксах не более 3 сут. После вскрытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 ч.

При заготовке резиновых пробок впрок вместо стерилизации обработанные пробки сушат в воздушном стерилизаторе в тече­ние 2 ч при температуре 50 °С и хранят в прохладном месте не более года в закрытых биксах или банках. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют, как было указано выше.

Обработку алюминиевых колпачков (ОСТ 64-009-86) проводят в соответствии с правилами, указанными в нормативных доку­ментах (1997). Алюминиевые колпачки для обкатки флаконов вы­держивают в течение 15 мин в 1 — 2% растворе моющих средств при 50 — 60 С. Соотношение веса колпачков к общему объему мо­ющего раствора также 1: 5. Моющий раствор сливают, колпачки промывают проточной водопроводной водой, затем водой очи­щенной. Сушат в воздушном стерилизаторе при температуре 50 — 60 С. Хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.

Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бума­гу, фильтры) стерилизуют 45 мин в биксах или банках в паровом стерилизаторе при температуре 120 + 2 °С, хранят трое суток. После вскрытия бикса или банки материал используют в течение 24 ч.

Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т. п.) кроме указанного метода стерилиза­ции могут быть простерилизованы в течение 60 мин в воздушном стерилизаторе при температуре 180°С в биксах, двухслойных упа­ковках из бязи или пергамента.

Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки и со­суды обрабатывают 25 — 30 мин горячим подкисленным 1 % рас­твором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 час­тям 1 % раствора калия перманганата добавляют 6 частей 1, 5% раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды про­мывают свежеполученной водой для инъекций. Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтродержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) обрабатывают, стерилизуют и хранят в режимах, описанных в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.

Растворение и химический контроль. Растворы готовят в асси­стентской комнате асептического блока (см. гл. 4).

На столе провизора-технолога и фармацевта не должно быть лекарственных и вспомогательных веществ, не относящихся к изготовлению данного препарата. Категорически запрещается од­новременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих лекарственные вещества различного наименования или одни и те же вещества, по в раз­ных концентрациях. В случае изготовления растворов одного наиме­нования, но в разных концентрациях их следует изготавливать в порядке возрастания концентрации.

Изготавливать растворы для инъекций нельзя при отсутствии данных о химической совместимости входящих компонентов, тех­нологии изготовления, режиме стерилизации, а также при отсут­ствии методов химического контроля.

Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или другую ем­кость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизитель­но ²/₃ необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовле­ния растворов, подвергающихся быстрому окислению, например кислоты аскорбиновой, или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например эуфиллина, вода должна быть свежепроки-пяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного растворения.

При изготовлении растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода ди­оксида (реакция с натрия гидрокарбонатом).

В случае использования порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов и др.), их растворяют вместе с лекар­ственным веществом. В случае использования раствора стабилиза­тора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора ста­билизатора с помощью нестандартного, предварительно калибро­ванного каплемера. Затем добавляют остальной объем воды для инъекций и раствор вновь перемешивают.

Провизор-аналитик проверяет раствор на содержание лекарст­венного вещества, всех вспомогательных веществ, контролирует

рН раствора.

Если изготавливают инъекционный раствор по требованию или рецепту (1 флакон), то для анализа берут 0, 5 мл раствора, отме­ренного после фильтрования. Если изготавливают серию, то от­меривают 0, 5 мл до стадии фильтрования.

В обоих случаях заполняют журнал контроля по стадиям. Не­точный раствор исправляют, а годный (в случае изготовления се­рии) фильтруют во флаконы. При этом изготавливают лишний флакон раствора (для анализа после стерилизации).

Технология изготовления некоторых растворов имеет свои осо­бенности.

При изготовлении растворов натрия гидрокарбона­та следует учитывать следующее:

натрия гидрокарбонат медленно растворяется в холодной воде, но взбалтывание, нагревание недопустимы, так как он быстро разлагается с выделением углекислого газа и карбоната натрия, колбы и подставки следует прикрывать стеклом;

при нагревании он разлагается до карбоната натрия и углекис­лого газа, но при охлаждении идет обратная реакция соединения их с образованием исходного продукта;

флаконы с растворами укупоривают только «под обкатку»; во избежание разрыва флакона в результате накопления СО₂ его заполняют на 3/4 (около 80%) номинального объема (напри­мер, 150 мл в 250 мл флаконе, 50 мл в 150 или 100 мл и т. д.);

разгружать стерилизатор можно не ранее, чем через 20 — 30 мин (после снижения давления до атмосферного);

вскрывать флакон с раствором можно не ранее, чем через 2 ч после стерилизации, чтобы полностью произошла реакция со­единения карбоната натрия и углекислого газа;

в процессе охлаждения для ускорения реакции рекомендуется флаконы с растворами несколько раз перевертывать для переме­шивания раствора.

При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната в стериль­ную подставку с крышкой отмеривают ²/3, нужного объема воды для инъекций. Добавляют рассчитанное количество натрия гид­рокарбоната квалификации «х. ч.» или «ч. д. а.», перемешивают 2 — 3 мин до полного растворения кристаллов. Растворяют и переме­шивают при температуре не выше 20 °С в закрытой подставке, избегая сильного взбалтывания. Затем доливают остальной объем растворителя. Провизор-аналитик контролирует раствор на содер­жание натрия гидрокарбоната и рН.

При изготовлении раствора Рингера — Локка необхо­димый объем воды для инъекций делят на две части и готовят два раствора.

1. В стерильную емкость отмеривают от первой части воды для инъекций 2/3 необходимого объема, растворяют натрия хлорид (предварительно подвергнутый депирогенизации при температу­ре 180 °С в течение 2 ч), глюкозу водную (пересчитанное количе­ство), калия хлорид; добавляют 10 или 50% концентрированный раствор кальция хлорида, перемешивают до полного растворения всех лекарственных веществ. Затем доливают к остальному объему (1/з) первой части воды для инъекций, перемешивают.

2. В другой отдельной стерильной емкости во второй части воды аналогично растворяют натрия гидрокарбонат. Во избежание по­тери углерода диоксида, образующегося при гидролизе, раство­ряют при температуре не выше 20 С в закрытом сосуде, избегая сильного взбалтывания.

Раствор Рингера —Локка изготавливают после стерилизации двух растворов: в асептических условиях вскрывают необходимое количество флаконов с растворами I и 2, раствор электролитов с глюкозой добавляют во флакон с раствором натрия гидрокарбо­ната. Провизор-аналитик контролирует раствор на качественное и количественное содержание натрия, калия, кальция хлоридов; глюкозы, натрия гидрокарбоната и рН растворов.

Флаконы укупоривают теми же резиновыми пробками, закры­вают алюминиевыми колпачками «под обкатку», или «под обвяз­ку» пергаментом.

Все флаконы с раствором Рингера—Локка контролируют на отсутствие механических включений. От каждой серии изготов­ленного раствора отбирают I флакон па анализ по всем физико-химическим показателям. Флаконы с раствором Рингера —Локка оформляют новыми этикетками и предупредительной надписью (дополнительной этикеткой) «Изготовлено асептически. Срок год­ности 1 день». После объединения раствора Рингера —Локка по-казатель рН 7, 5 — 8, 2.

Растворы натрия хлорида изготавливают из натрия хлорида высокой чистоты («х. ч.» или «ч. д. а.»), предварительно простерилизовав его 2 ч горячим воздухом при 180°С. Небольшие объемы (100, 200 мл) раствора удобно готовить из специальных таблеток натрия хлорида по 0, 9 г (таблетки-навески). Стерилизу­ют раствор при температуре 20 + 2 С.

Технология изготовления инъекционных р а с т в о р о в для детей имеет некоторые особенности. Инъекционное вве­дение детям используют для получения быстрого и интенсивного эффекта; при невозможности принять через рот (бессознательное состояние, рвота); при невозможности принять per rectum (судоро­ги); для веществ, не всасывающихся в желудочно-кишечном тракте.

Подкожный путь введения обеспечивает пролонгированный эффект, так как высвобождение из подкожно-жировой клетчатки идет постепенно и в течение значительного времени поддержива-

ется активная концентрация вещества в крови (например, рета-болила — 30 сут).

В подкожной клетчатке расположено большое число чувствитель­ных рецепторов, реагирующих на раздражающее, обезвоживающее действие, изменение рН. Поэтому следует избегать введения де­тям подкожно веществ типа кислоты аскорбиновой, кальция хло­рида, сердечных гликозидов.

Внутримышечный путь введения обеспечивает более быстрое всасывание, но высокий уровень концентрации вещества в крови сохраняется более короткий промежуток времени. Детям нельзя вводить внутримышечно такие вещества, как лидокаин, дигоксин, диазепам, так как возможно развитие некротических изменений в мышцах. Нельзя вводить подкожные и внутримышечные инъек­ции детям с нарушенной гемодинамикой и дыханием.

Внутривенное введение обеспечивает очень быстрый эффект. Растворы вводят новорожденным в пупочную вену. В этом случае вещество попадает в нижнюю полую вену, а затем 50 % вещества попадает в кровоток, а 50 — в печень. Через несколько часов жиз­ни ребенка в результате спазма венозного кровотока количество вещества, поступающего в общий кровоток, начинает уменьшаться (10%) и спустя 5 — 75 ч после рождения все введенное в пупоч­ную вену вещество попадает в печень. Длительное введение в пу­почную вену опасно, так как может проникнуть инфекция, раз­виться некроз печени, возможен тромбоз воротной вены.

Растворы, вводимые новорожденным внутривенно, не долж­ны быть гипертоническими, иначе они могут повредить эндоте­лий сосудов, способствовать образованию тромбов, привести к нарушению функции гематоэнцефалического барьера (раскрытию его), попаданию в мозг циркулирующих в крови веществ, вызы­вая внутримозговые геморрагии.

У новорожденных отсутствует различие между величиной ос­мотического давления в плазме крови и цереброспинальной жид­кости. Увеличение осмотического давления плазмы сопровожда­ется одновременным повышением осмотического давления це­реброспинальной жидкости.

У новорожденных и грудных детей в крови меньше альбуми­нов и менее выражено их сродство к веществам. Кроме того, уро­вень белков в плазме неустойчив. При некоторых инфекциях ко­личество белка еще более понижается и возможна лекарствен­ная интоксикация даже от терапевтических доз. Иногда эндоген­ные метаболиты могут конкурировать за связывание с белками, и в этих случаях может развиться токсический эффект (напри­мер, ацетилсалициловая кислота понижает связывающую функ­цию белков).

При изготовлении препаратов для парэнтерального инъекци­онного применения следует всегда помнить о специфических осо-

бенностях водно-электролитного баланса детей разного возраста; выделительной функции почек, кишечника, легких, кожи.

Растворы для инъекций, используемые для введения детям, изготавливают по общим правилам, но в меньшей дозировке ле­карственных веществ, которая регулируется медперсоналом при введении растворов. Для инъекционных препаратов для детей важ­ной проблемой является норматив размера частиц механических включений. Существующие нормативы (не более 50 мкм при ви­зуальном контроле на УК-2) не могут удовлетворять педиатров, так как просвет маленьких сосудов детей, особенно новорожден­ных, гораздо меньше и возможен тромбоз.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций и инфузий. При удовлетворительном результате химического анализа раствор филь­труют. Полная прозрачность инъекционных растворов достигается правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрова­ния система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) дол­жна быть стерильной. Оптимально проводить фильтрование, до­зирование раствора и укупорку в условиях ламинарного потока стерильного воздуха. Первые порции фильтрата, в которых могут быть взвешенные обрывки волокон, другие механические вклю­чения, возвращают на фильтр, т. е. фильтруют повторно.

Фильтрацию малых объемов растворов проводят под давлением столба жидкости, используя, как правило, стерильные стеклянную воронку и складчатый фильтр из беззольной фильтровальной бума­ги с подложенным тампоном ваты медицинской хирургической.

Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15 — 40 мкм), работающие под небольшим разре­жением. Для фильтрования непосредственно во флаконы пользу­ются насадками. Стеклянные фильтры не обладают адсорбцион­ными свойствами, не изменяют окраску растворов, что имеет место при фильтровании через бумагу, например, производных фено­ла, легко моются и стерилизуются. При большом объеме изготов­ления инъекционных растворов фильтрацию проводят на фильт­ровальных аппаратах со стеклянными фильтрами.

Возможна фильтрация при разрежении 0, 15 — 0, 25 ктс/см³ с использованием соответствующей аппаратуры, создающей ваку­ум, и материалов (фильтров беззольных или стеклянных, элемен­тов фильтрующих из фторопласта 4, полиэтилена и др.) с эффек­тивностью удержания частиц размером 5—10 мкм. Используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклян­ным фильтром (пластинки спекшегося стекла), ПОР 10 (размер пор 3—10 мкм), ПОР 16 (поры 10—16 мкм).

В современных аптеках фильтрацию проводят с применением мембранных микропористых фильтров. Малообъемная микрофиль­трация растворов индивидуального или серийного изготовления (до 100 мл) осуществляется вручную с использованием шприцевых

фильтр-насадок многоразового использования (ФА-25 или ФА-47 диаметром 25 или 47 мм), с мембранами типа «Трекпор». Разре­шается использование мембранных дисковых фильтров серии ФМ (размер пор 0, 2 — 0, 45 мкм). При микрофильтрации больших объе­мов растворов обязательно применение предфильтров из более крупнопористого материала (фильтровальной бумаги, фильтро-картона и др.).

Оптимальным считается использование в режиме фильтрации избыточного давления, а не вакуума. Правильное выполнение мик­рофильтрации обеспечивает максимальное освобождение раство­ров от механических включений и микроорганизмов, повышает надежность термической стерилизации и обеспечивает профилак­тику пирогенности изготовленных растворов.

Микрофильтрация через мембранные фильтры с диаметром пор не более 0, 45 мкм предусмотрена для кардиоплегических раство­ров, которые затем подвергают термической стерилизации насы­щенным паром.

Особенно целесообразно проводить микрофильтрацию раство­ров асептического изготовления, которые в дальнейшем не под­вергаются термической стерилизации или стерилизуются текучим паром при температуре 100 С.

Характеристика фильтрующих материалов представлена в ме­тодических рекомендациях «Применение мембранной технологии и других средств фильтрования при изготовлении стерильных рас­творов» (1995).

При изготовлении одной дозы раствора (общего объема) его фильтруют непосредственно в стерильный флакон для отпуска, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, и проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соот­ветствии с действующей «Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий» па чистоту от механических включений.

При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. В этом случае вначале от общего объема профильтрованного раствора отбирают во флакон пробу для предварительного контроля отсутствия механических включений, затем раствор дозируют в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор фильтруют повторно.

Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренны­ми стерильными резиновыми пробками, закрывают металличе­скими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Про­веряют качество укупорки. Флаконы с растворами натрия гидро­карбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку».

Флаконы маркируют надписью, жетоном или с помощью штам­повки. В случае применения обвязки из пергаментной бумаги (в том числе поверх алюминиевых колпачков) отмечают шариковой руч-

кой название раствора лекарственного вещества, концентрацию, объем, фамилию и инициалы лица, изготовившего раствор, вре­мя начала изготовления раствора, начала стерилизации и ее ре­жим. Каждый из растворов, входящих в комплект раствора Рингера—Локка, маркируют индивидуально.

Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными проб­ками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глаз­ных капель) также резиновые пробки соответствующих марок. Перед применением их тщательно обрабатывают, как было отме­чено ранее.

Флаконы с резиновыми пробками обычно обкатывают метал­лическими (алюминиевыми) колпачками. Из корковых пробок для укупорки инъекционных растворов пригодны, в виде исключе­ния, только «бархатные» пробки, под которые подкладывают сте­рильный пергамент.

Флаконы, укупоренные стеклянными или корковыми пробка­ми, после заполнения обвязывают пергаментной бумагой. Срок хранения стерильных растворов при такой укупорке не более 2 сут.

Стерилизация. Термические методы стерилизации не приме­няют при изготовлении инъекционных растворов термолабиль­ных лекарственных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, физостигминасалицилат, эуфиллин). Не подвергают тепловой сте­рилизации 12% раствор эуфиллина; 5% раствор новокаина для спинномозговой анестезии.

В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гек-саметклентетрамин).

Растворы ацеклидина (0, 2%), викасола (I %), глюкозы (40%) и кислоты аскорбиновой (1%), глюкозы (40%) и метиленового синего (1 %), кальция пантотената (20%), натрия нитрита (1 %), натрия тиосульфата (30%), новокаинамида (10%), пиридоксина гидрохлорида (I; 2, 5; 5%), платифиллина гидротартрата (0, 2%), прозерина (0, 05%), промедола (1 и 2%), солюзида растворимого (5%), скополамина гидробромида (0, 05%), совкаина (0, 5 и I %), солюсурмина (20%), стрихнина нитрата (0, 1 %), тиамина броми­да (3 и 6 %), тиамина хлорида (2, 5 и 5 %), фуранина растворимого (0, 1%), эметина гидрохлорида (1%), эуфиллина (2, 4%) как не выдерживающие стерилизацию насыщенным паром стерилизуют текучим паром (нефармакопейный метод) при 100°С: 30 мин — объемы до 100 мл, 45 мин — объемы свыше 100 до 500 мл, 60 мин — объемы более 500 до 1000 мл. Срок годности раствора — 2 сут.

В целях уменьшения времени теплового воздействия на раство­ры глюкозы запрещено оставлять в стерилизаторе бутыли с рас­творами до полного охлаждения или на ночь. При использовании парового стерилизатора без принудительного (форсированного)

охлаждения целесообразно помещать бутыли в биксы и вынимать их после окончания цикла стерилизации.

В процессе термодеструкции в растворах глюкозы могут накап­ливаться кислоты (молочная, гликолевая, уксусная, муравьиная); альдегиды. Наиболее опасной примесью является 5-оксиметилфур-фурол. Содержание данной примеси нормируют величиной опти­ческой плотности раствора (не более 0, 250 в УФ-области при длине

волны 284 нм).

Контроль параметров и эффективности термических методов сте­рилизации выполняют с помощью контрольно-измерительных при­боров, химических и биологических тестов. Зоны контроля одного цикла стерилизации распределяются равномерно по всему объему камеры стерилизатора, а их количество зависит от размеров камеры. Контроль качества растворов. Контролируют внешний вид рас­твора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (два раза — до и после стерилизации раствора), рН раствора (см. табл. 13. 2), подлинность и количественное содержание лекарствен­ных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для визуального контроля чистоты применяют уст­ройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран может поворачи­ваться вокруг вертикальной оси и фиксироваться в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая — белая. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 — 60 Вт.

Растворы просматриваются невооруженным глазом на рассто­янии 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения I. В стерильных растворах для инъекций визуально не дол­жно обнаружиться механических включений размером 50 мкм и более. При производстве крупных серий растворов (1200 и более бутылок малого объема, 150 и более бутылок большого объема) осуществляют выборочный контроль в соответствии с «Инструк­цией по контролю на механические включения инъекционных ле­карственных средств» (РД-42-501-98).

Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, — бес­цветные прозрачные жидкости.

Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполне­ние проверяют калиброванным шприцем, вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20 ± 2°С. Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытесне­ния воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального.

Отклонение объема растворов, изготовляемых в виде серий­ной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуи-

рованные флаконы, при номинальном объеме до 50 мл должно быть не более 10 %; свыше 50 мл — не более 5 %.

После стерилизации раствора натрия гидрокарбоната физико-химический анализ проводят только спустя 2 ч, после полного охлаждения раствора. Контрольный флакон перед этим несколько раз переворачивают для перемешивания и растворения углерода диоксида, находящегося над раствором.

После изготовления раствора оформляют паспорт письменно­го контроля.

В случае изготовления раствора Рингера — Локка выписывают два паспорта письменного контроля:

Дата_________ ППК (Раствор 1) _______

Aquae pro injectionibus 1360 ml

Natrii chloridi 36, 72

Glucosi (hydr. 10%) 4, 52

Kalii chloridi 0, 81

Sol. Calcii chloridi (1: 10) 8 ml

Aquae pro injectionibus 672 ml

Общий номинальный объем 2000 мл

Изготовлен объем 2040 мл

Изготовил:...

Расфасовал по 204 мл числом 10:...

Проверил:... Отпустил:...

рН 5, 5-6, 5

Дата_________ ППК (Раствор 2)_______

Aquae pro injectionibus 1360 ml

Natrii hydrocarbonatis (х. ч.) 0, 81 Aquae pro injectionibus 680 ml

Общий номинальный объем 2000 мл

Изготовлен объем 2040 мл

Изготовил:...

Расфасовал по 204 мл числом 10..

Проверил:... Отпустил:...

рН 7, 8-8, 5

Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале.

1. Номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, номер лечебного учреждения.

2. Данные по стадиям изготовления:

на стадии растворения — наименования и взятые количества исходных веществ, в том числе воды для инъекций; наименование и объем изготовленного раствора; подпись изготовившего раствор;

на стадии фильтрования и фасовки (разлива) — объем (мл); число флаконов (бутылей); подписи фасовщика и лица, прово­дившего первичный контроль на механические включения;

на стадии стерилизации — температура; время (от... до...); тер-мо-тест; подпись лица, проводившего стерилизацию;

на стадии контроля — подпись лица, проводившего вторич­ный контроль на механические включения; номера анализов до и после стерилизации; число флаконов готовой продукции, посту­пившей для отпуска; подпись лица, допустившего готовую про­дукцию к отпуску.

Для инфузионных растворов важным показателем качества яв­ляется соответствие осмолярности полученного раствора теорети­ческой осмолярности (табл. 13. 6).

 

Теоретическая осмолярность инфузионных растворов
Рacтвop	Состав	Теоретическая осмолярность. мосм/л
Жидкость Петрова	Натрия хлорид 15 г Калия хлорид 0, 2 г Кальция хлорид 1, 0 г Вода для инъекций до 1 л	532, 4
Ацесоль	Натрия ацетат 2, 0 г Натрия хлорид 5, 0 г Калия хлорид 1, 0 г Вода для инъекции до 1 л	227, 4
Дисоль	Натрия ацетат 2, 0 г Натрия хлорид 6, 0 г Вода для инъекций до 1 л	234, 6
Квартасоль	Натрия ацетат 2, 6 г Натрия гидрокарбонат 1, 0 г Натрия хлорид 4. 75 г Калия хлорид 1, 5 г Вода для инъекций до 1 л	264, 8
Трисоль	Натрия хлорид 5, 0 г Калия хлорид 1, 0 г Натрия гидрокарбонат 4, 0 г Вода для инъекций до 1 л	293, 2
Хлосоль	Натрии ацетат 3, 6 г Натрия хлорид 4, 75 г Калия хлорид 1, 5 г Вода для инъекций до 1 л	255, 6
Глюкозы: 5% 10% 20% 25%	Глюкоза безводная 50, 0 г; 100, 0 г; 200, 0 г; 250, 0 г Раствор кислоты хлористо-водородной 0, 1 моль/л 5 мл Натрия хлорид 0, 26 Вода для инъекций до 1л	262, 1 514, 4 1019, 0 1271, 3

 

Раствор	Состав	Теоретическая осмолярность. мосм/л
Кислоты аминокапроновой	Кислота аминокапроновая 50, 0 г Вода для инъекций до 1 л	381, 2
Маннита 15%	Маннит 150, 0 г Натрия хлорид 9, 0 г Вода для инъекций до 1 л	1131, 3
Натрия гидрокарбоната: 3% 4% 7%	Натрия гидрокарбонат 30, 0 г; 40, 0 г; 70, 0 г Вода для инъекций до 1 л	713, 4 952, 2 1664, 7
Натрия гидроцитрата: 4% 5% 6%	Натрия гидроцитрат 40, 0 г; 50, 0 г; 60, 0 г Вода для инъекций до 1 л	456, 1 570, 0 16, 84
Натрия хлорида: 0, 9 % 10%	Натрия хлорид 9 г; 100 г Вода для инъекций до 1 л	308, 0 3422, 0
Натрия цитрата: 4% 5%	Натрия цитрат 40, 0 г; 50, 0 г Вода для инъекций до 1 л	448, 0 660, 0
Рингера ацетат	Натрия хлорид 5, 26 г Натрия ацетат 4, 1 г Калия хлорид 0, 37 г Кальция хлорид 0, 28 Магния хлорид 0, 14 Вода для инъекций до 1 л	302, 4
Рингера—Локка	Натрия хлорид 9, 0 г Калия хлорид 0, 2 г Кальция хлорид 0, 2 г Натрия гидрокарбонат 0, 2 г Глюкоза безводная 1, 0 г Вода для инъекций до 1 л	325, 9
	Натрия хлорид 9, 0 г Калия хлорид 0, 2 г Кальция хлорид 0, 2 Вода для инъекций до 1 л	320, 9

Изготовленные в аптеках растворы для инъекционного парен­терального введения, кроме того, выборочно подвергают микро­биологическому контролю (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в санитарно-эпидемиологических станциях (СЭС), но не реже двух раз в квартал. На отсутствие пирогенных веществ растворы проверяют (в соответствии с ФС ГФ «Испыта­ния на пирогенность») ежеквартально.

Маркировка готовых к отпуску препаратов. Флаконы и бутыл­ки с растворами оформляют согласно действующим единым пра­вилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.

Оформление основной этикетки и подготовка дополнительных этикеток (надписей) для флаконов с инъекционными раствора­ми в аптеке лечебно-профилактического учреждения проводят до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета «Для инъекций» или «Стерильно» указывают номер рецепта или требо­вания, название раствора, концентрацию, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т. п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дату изготовления, срок годности, теоретическую осмолярность (для инфузионных), кто изготовил, проверил, отпустил, серию, номер анализа, цену. Флакон снабжают дополнительными эти­кетками или надписями «Беречь от детей» или «Детское», «Со­хранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте» (в случае

необходимости).

Если раствор не стерилизовался, то, зачеркнув слово «Стериль­но», помещают этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся вещества списка А и нар­котические.

На рецепте (требовании) указывают количество изотонирующих

и стабилизирующих веществ.

При отпуске стерильных растворов еще раз проверяют правиль­ность оформления сопроводительных документов: ППК, рецеп­та, этикетки, сигнатуры (если необходимо).

Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, простери-лизовапных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.

Значительно меньший срок хранения имеют растворы: ново­каина 5% для спинномозговой анестезии и раствор Рингера — Локка после смешивания двух растворов — 1 сут; натрия нитрита 1 %. натрия тиосульфата 30%, викасола 1 %, глюкозы 40% с кис­лотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25% с метиленовым синим 1 %, новокаинамида 10%, пиридоксина гидрохлорида 1 %, 2, 5% и 5 %, платифиллина гидротартрата 0, 2%, прозерина 0, 05 %, промедола 1 % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %, эуфиллина 2, 4 % и некоторые другие — 1 сут; натрия парааминосалицилата 3 %, каль­ция глюконата 10%, фурагина растворимого 0, 1 % — 7 сут.

Многие растворы, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации имеют срок хра­нения более 30 сут.

Например, растворы глюкозы 5%, 10, 20 и 30%, изготовлен­ные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0, 5 % и 1 %, кислоты никотиновой 1 % имеют ср

⇐ Предыдущая23242526272829303132Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: