Требования, предъявляемые к офтальмологическим

Растворам

Глазные (офтальмологические) лекарственные формы занимают особое место среди других лекарственных форм в связи со специ­фикой их использования и вытекающими из этого особенностями изготовления. Зоной резорбции глаза является роговица — типич­ный липидный барьер толщиной около 1 мм. Роговица хорошо проницаема для жирорастворимых лекарственных веществ, за ней расположена водная камера. Действие глазных лекарственных форм находится в прямой зависимости от способности преодолевать липидный и водный барьеры.

В офтальмологической практике используют разнообразные лекарственные средства как для создания местного эффекта в диагностических (расширение или сужение зрачка), гак и в тера­певтических (инфекционные воспалительные процессы, болевые состояния) целях. К глазным лекарственным формам относятся капли, примочки, промывания, мази, водные растворы для оро­шения слизистой оболочки и глазные пленки. Наиболее часто при­меняют глазные капли.

Капли глазные — официальная лекарственная форма. По опре­делению, приведенному в ГФ, «Капли глазные — лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз». В виде глазных капель применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые кап­лями. Поскольку эти лекарственные формы предназначены для такого нежного и чувствительного органа, как больной глаз, их изготавливают в асептических условиях. В их состав не должны входить раздражающие вещества: эфирные масла, растворы, об­ладающие сильнокислыми или щелочными свойствами.

Стерильность. Офтальмологические растворы должны быть сте­рильными. В норме защитную функцию выполняет лизоцим (при­родное антибиотическое вещество), -содержащийся в слезной жид­кости, который лизирует микроорганизмы, попадающие на конъ­юнктиву. При глазных заболеваниях содержание лизоцима в слез­ной жидкости обычно уменьшается и конъюнктива глаза оказы­вается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфици­рование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, приводящие иногда к потере зрения.

Основной метод стерилизации для глазных капель — терми­ческий (насыщенным паром в паровом стерилизаторе при темпе­ратуре 120 + 2 °С), для ряда растворов пока применяют стерилиза­цию текучим паром при температуре 100°С (растворы атропина сульфата, дикаина, калия йодида, кислоты аскорбиновой, лево-мицетина, натрия йодида, натрия сульфацила, новокаина, этил-морфина гидрохлорида, капли, содержащие рибофлавин, слож­ного состава и др.).

Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стери­лизации или режим стерилизации для раствора не установлен, глазные капли готовят в асептических условиях с применением стерильного растворителя (воды очищенной, 0, 9% раствора на­трия хлорида или раствора термостабильных веществ) и стери­лизуют растворы фильтрованием. Термическими методами не сте­рилизуют растворы: резорцина, квасцов, колларгола, протарго­ла, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цит-раля, раствора адреналина гидрохлорида и некоторых других ве­ществ.

Глазные капли отпускают в многодозовой упаковке, поэтому при вскрытии флакона в домашних условиях они подвергаются вторичной микробной контаминации: на 2-е сутки при использо­вании глазной пинетки, на 5-е сутки при использовании капель­ницы. Капли с натрия сульфацилом остаются стерильными до полного использования раствора.

Для сохранения стерильности в период хранения и при много­кратном применении глазных капель в домашних условиях согласно ГФ разрешено применять (по указанию врача или в соответствии с нормативным документом) консерванты: нипагин (0, 05 — 0, 25 %); смесь пипагина (0, 18%) и нипазола (0, 02%); хлорбутанолгидрат (0, 5%), бензиловый спирт (0, 9%), сорбиновую кислоту (0, 1%), бензалкония хлорид (0, 01 %), в такой же концентрации додецил-диметилбензиламмония хлорид и др.

Консерванты шире используют в промышленном производстве, в аптеке роль консерванта в глазных каплях выполняет кислота борная (1, 9 — 2 %), особенно в сочетании с левомицетином (0, 15 %). Борная кислота может одновременно выполнять функции и ста­билизатора ряда веществ, и изотонирующего компонента.

Изотоничность. Офтальмологические растворы должны быть изотоничны слезной жидкости (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях по медицинским показаниям, а также растворов колларгола и про­таргола). В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0, 9 % раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологически­ми жидкостями. Осмотическое давление офтальмологических рас­творов должно соответствовать осмотическому давлению раствора

натрия хлорида 0, 9 % с допустимыми колебаниями ±0, 2 %, т. е. в пределах от 0, 7 до 1, 1 %.

Капли концентрацией ниже эквивалентной 0, 7 % концентра­ции натрия хлорида подлежат изотонированию до концентрации, эквивалентной 0, 9 % раствора. Для изотонирования добавляют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ, с учетом совме­стимости компонентов (натрия сульфат, натрия нитрат, глюкозу, кислоту борную). Наиболее часто для этого используют натрия хлорид. При введении в глаз гипотонических растворов появляют­ся болевые ощущения. В отдельных случаях допустимо примене­ние гипотонических растворов, о чем должно быть указано в со­ответствующих частных фармакопейных статьях.

Гипертонические растворы, выписанные врачом в рецепте, в аптеке изготавливают и отпускают больному без изменения со­става. Растворы, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель выше 1, 1% эквивалентной кон­центрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как спе­циальные прописи гипертонической концентрации.

Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (примерно сотые доли грамма в 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. В таких случаях капли изготавливают на основе изотонического (0, 9%) раствора натрия хлорида. Такими растворами являются следующие раство­ры: фурацилина 1: 5000; рибофлавина 1: 5000; цитраля 1: 1000, 1: 2000; 0, 1 —0, 25 % левомицетина и др.

В некоторых случаях выписанное лекарственное вещество само изотонирует часть объема, поэтому остальной объем раствора изо-тонируют. Необходимое количество изотонирующего компонента рассчитывают, используя изотонический эквивалент по натрия хлориду.

Пример 12. 1

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 1 % 10 ml DS. По 2 капли в правый глаз 3 раза в день

Изотонический эквивалент Э по натрия хлориду эфедрина гид­рохлорида равен 0, 28 г, тогда по пропорции находят, какому ко­личеству натрия хлорида (M_NaCl) эквивалентно выписанное в про­писи количество эфедрина гидрохлорида (т = 0, 1 г):

1. 0 г — 0, 28 г(NaCl)

0, 1 г - М_NaCl M _NaCl = 0, 028 г.

M_NaCl = т Э/1,0, или M_NaCl= т Э. (12. 1)

Для того чтобы раствор был изотоничен слезной жидкости, количество эфедрина гидрохлорида должно быть эквивалентно 0, 09 г натрия хлорида (0, 9 % раствор для объема 10 мл). Недостаю-

щее количество (0, 09 - 0, 028 = 0, 062) восполняют, добавляя на­трия хлорид (0, 062 или 0, 06 г).

Количество вещества (натрия хлорида), изотонирующего рас­твор, можно рассчитать по формуле:

M_NaCl = 0, 009_NaCl• V_Rp - (m₁Э₁ + m₂Э ₂ +...), (12. 2)

где M_NaCl — масса натрия хлорида, необходимая для изотонирова­ния раствора; 0,009 г — масса натрия хлорида в 1 мл изотонического раствора; V_Rp — объем раствора, выписанный в рецепте, мл; m₁, т₂ — массы лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта, г; Э₁, Э₂ — изотонические эквиваленты лекарственных веществ, выписанных в прописи рецепта.

При расчете изотонической концентрации офтальмологических растворов более удобно пользоваться характеристикой осмоляр-ности (см. гл. 13).

Теоретическую осмолярность раствора, мосм/л, рассчитывают по формуле:

где т — масса вещества в растворе, г/л; n — число осмотически активных частиц в растворе, образовавшихся в результате диссо­циации при растворении; n = 1, если вещество в растворе не дис­социирует; n = 2, если вещество при диссоциации образует два иона; п = 3, если вещество образует три иона, и т. д.; М — молеку­лярная масса вещества, находящегося в растворе.

Пример 12. 2

Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0, 9% 100 ml

DS. Примочка Необходимо рассчитать теоретическую осмолярность раствора:

Известно, что 0, 9 % раствор натрия хлорида изотоничен слез­ной жидкости и плазме крови, следовательно, концентрация 306 моcм — изоосмолярная.

Рассчитаем теоретическую осмолярность раствора эфедрина гидрохлорида:

99, 16 моcм < 306 моем, следовательно, 1 % раствор эфедрина гидрохлорида гипотонический и его следует изотонировать, до-

бавив определенное количество натрия хлорида, который бы со­здал недостающую до изотонирования концентрацию (208, 84 моcм):

308 - 99, 16 = 206, 84 мосм/л;

Таким образом, чтобы раствор был изотоничен (изоосмотичен) слезной жидкости необходимо добавить 6, 09 г натрия хлори­да на 1 л раствора или 0, 06 г на 10 мл глазных капель.

Кроме натрия хлорида для изотонирования офтальмологиче­ских растворов применяют натрия сульфат и натрия нитрат при условии, что они совместимы с лекарственными веществами. На­пример, натрия сульфат следует применять при изотонировании капель с цинка сульфатом (при отсутствии в прописи борной кис­лоты), поскольку с натрия хлоридом будет образовываться более токсичный и малодиссоциируемый цинка хлорид основной. При изотонировании другими изотонирующими веществами расчеты сначала ведут по натрия хлориду, а затем полученный результат умножают на коэффициент пересчета, который равен: для натрия сульфата — 4, 35; для натрия нитрата — 1, 51; для кислоты борной — 1, 89.

Изогидричность. Желательно, чтобы офтальмологические раство­ры были приблизительно изогидричны, т. е. имели интервал рН сре­ды в пределах 7, 3-9, 7. Однако глаз человека относительно хоро­шо переносит значения рН в пределах 5, 5—11, 4. Более низкие значения рН (ниже 5, 5) и более высокие (выше 11, 4) могут быть причиной появления болевых ощущений. Оптимальное значение рН офтальмологических растворов создают с учетом необходимо­сти обеспечения стабильности.

Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению мно­гих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавле­нием веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и кон­сервантов. Лекарственные вещества, применяемые в офтальмоло­гических растворах, можно разделить на три группы в зависимо­сти от рН растворов, соответствующих наибольшей стабильности.

В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азоти­стых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидроли­зу и окислению в кислой среде. Эти вещества рекомендуется ста­билизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например:

 

1) изотонический 1, 9% раствор борной кислоты, левомицетина 0, 2% (рН 5, 0) (для глазных капель, содержащих дикаин, кока­ина гидрохлорид, новокаин, мезатон и соли цинка);

2) буферный раствор, содержащий кислоту борную 1, 84%, натрия тетрабората — 0, 14%, левомицетина — 0, 2% (рН 6, 8) — для глазных капель атропина сульфата, пилокарпина гидрохлори­да, скополамина гидробромида;

3) буферный раствор, представляющий собой смесь 70 мл 0, 8 % раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0, 95 % раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0, 5 % натрия хлорида (рН 6, 5) — для глазных капель препаратов, ука­занных в пункте 2, а также эфедрина гидрохлорида, гоматропина

гидробромида.

Вторая группа включает вещества, устойчивые в щелочной сре­де: сульфацил-натрия, норсульфазол-натрия и др. Их можно ста­билизировать натрия гидроксидом, натрия гидрокарбонатом, на­трия nетраборатом и буферными смесями со щелочным значени­ем рН.

В третью группу входят легкоокисляющиеся вещества. Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл. 12. 1).

 

антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель
Haтрия тиосульфат	Натрия метабисульфит	Трилон Б
С, %	Капли	С, %	Капли	С, %	Капли
0, 05	Дикаина 1, 2, 3 %	0, 1	Мезатона 1 %
0, 15	Сульфацил-натрия 10, 20, 30 % (в том числе для ново­рожденных) в 0, 35 % раство­ре 1М хлористоводородной кислоты		Фетанола 3 %	0, 03	Рибофлавина 0, 02 % Калия йодида Глюкозы по­ровну по 2 % (в том числе с 1 % МЦ)
	0, 5	Сульфацил-натрия 20 % в 1, 8 % растворе 0, 1М натрия гидрооксида Физостигмина салицилата 0, 25 %

Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0, 1% и трилон Б 0, 03 %) используют в каплях следующего состава, %:

рибофлавин................................................ 0, 02

кислота аскорбиновая............................. 0, 2

глюкоза......................................................................... 2

(в том числе с 1 % МЦ)

В нормативных документах представлены прописи препаратов (табл. 12. 2), для которых возможна внутриаптечная заготовка или

 

Прописи глазных капель и офтальмологических растворов для орошения, содержащие стабилизаторы
Наименование и состав раствора	Режим стерили­зации	Темпе­ратура хране­ния, "С	Срок годно­сти, сут	Особенное™ технологии изготовления
Растворы дикаина 1, 2, 3%, состав: дикаин 0, 1; 0, 2; 0, 3 г натрия хлорид 0, 072, 0, 053, 0, 035 г натрия тиосульфат 0, 005 г вода очищенная до 10 мл	120 С, 8 мин	≤25 3-5		Список А Приблизительно в 3/4 объема воды очищенной раство­ряют дикаин, в остальном объе­ме — натрия тио­сульфат и натрия хлорид. После рас- творения веществ растворы объеди- няют. Растворы 2 и 3 % хранить в хо- лодильнике нельзя
Раствор мезатона 1 %, состав: мезатон 0, 1 г натрия хлорид 0, 056 г натрия метабисульфит 0, 01 г вода очищенная до 10 мл	120°С, 8 мин	≤25 3-5		**
Рибофлавин 0, 002 г Калия йодид 0, 2 г Глюкоза (безводная) 0, 2 г Трилон Б 0, 003 г Вода очищенная до 10 мл	100°С, 30 мин	≤25 3-5		**

 

Наименование и состав раствора	Режим стерили­зации	Темпе­ратура хране­ния, °С	Срок годно­сти, сут	Особенности технологии изготовления
Рибофлавин 0, 002 г Кислота аскорбиновая 0, 02 г Глюкоза (безводная) 0, 2 г Натрия метабисульфит 0, 01 г Трилон Б 0, 003 г Вода очищенная до 10 мл	100°С, 30 мин	≤25 3-5	7 30	Вода очищен­ная должна быть свежекипяченая * **
Раствор сульфацил-натрия 20%, состав: сульфацил-натрия 2, 0 г натрия метабисульфит 0, 05 г раствор натра едкого 1 М 0, 18 мл вода очищенная до 10 мл	100 С, 30 мин	3-5		**
Растворы сульфацил-нат­рия 10, 20, 30%, состав: сульфацил-натрия 1, 0; 2, 0; 3, 0 г натрия тиосульфат 0, 015 т раствор кислоты хлористоводородной 1 М 0,035 мл вода очищенная до 10 мл	120 С, 8 мин	≤25 3-5	30 30	Раствор можно использовать для инсталля­ции новорож­денным детям **
Раствор фетанола 3 %, состав: фетанол 0, 3 г натрия метабисульфит 0, 01 г вода очищенная до 10 мл	120 С, 8 мин	≤25 3-5	30 30	**
Раствор физостигмина салицилата 0, 25 %, состав: физостигмин салицилата 0, 025 г кислота никотиновая 0, 003 г натрия метабисульфит 0, 003 г натрия хлорида 0, 08 г вода очищенная до 10 мл	120 С, 8 мин	≤25 3-5	30 30	**

 

Наименование и состав раствора	Режим стерили- зации	Темпе- ратура хране- ния, С	Срок годно- сти, сут	Особенности технологии изготовления
Солевые офтальмологиче- ские растворы: Состав 1: натрия хлорид 5, 30 г калия хлорид 0, 75 г кальция хлорид (безвод- ный) 0, 48 г натрия ацетат (безвод- ный) 3, 90 г глюкоза (безводная) 0, 80 г кислота хлористоводо- родная разведенная 8 % - 0, 05 мл вода очищенная до 1 л Состав 2 (с магния сульфатом): кроме перечисленных выше компонентов в тех же количествах содер- жится 0, 30 г магния сульфата	120°С, 15 мин (для объема 500 — мл)	≤25		Применяют при микрохирурги­ческих опера- циях глаза

* В прописях, содержащих метилцеллюлозу (1 %) в качестве пролопгатора отдельно изготавливают раствор МЦ и лекарственных веществ (в концентрации в 2 раза большей). После растворения веществ оба раствора соединяют. Изготов ление раствора МЦ (см. гл. 14 «Растворы высокомолекулярных веществ»).

** Хранят в защищенном от света месте.

изготовление в условиях малосерийного производства со сроком год­ности 30 сут и более. Некоторые прописи содержат стабилизаторы.

Прозрачность, отсутствие механических включений. Офтальмо­логические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вызвать травму оболочек глаза. В ка­честве фильтров для них необходимо использовать лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр подкладывают не­большой тампон длинноволокнистой ваты. Особенности методи­ки фильтрования малых объемов растворов (см. гл. 11) относятся и к методике изготовления глазных капель.

Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в по­ловине объема растворителя, фильтруют через тщательно промы­тый фильтр, оставшийся объем растворителя фильтруют и прове-

ряют отсутствие механических включений с помощью прибора УК-2. При наличии механических включений фильтруют раствор через тот же фильтр до их исчезновения. После стерилизации вновь проводят контроль на наличие механических включений. В случае их выявления раствор отбраковывают.

По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесооб­разно прибегать к помощи концентрированных растворов, изго­товляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.

Пролонгирование. Желательно, чтобы глазные капли обладали продолжительным действием. Продление действия может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны ПВС, МЦ и Na-КМЦ, полиакриламид (ПАА.) Эти ве­щества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый кон­такт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбав­ленные растворы ПВС (1-2%), Na-КМЦ (1, 5%) и МЦ (0, 5-1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остают­ся прозрачными.

В «Методических указаниях по изготовлению стерильных рас­творов в аптеке» имеются прописи сложных глазных капель с ри­бофлавином, содержащих I % МЦ (см. примечание к табл. 12. 2).

Внутриаптечная заготовка. Малые объемы и массы лекарствен­ных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто ослож­няют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому ап­теки переходят па внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это по­зволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более органи­зованно провести стерилизацию, организовать полный химиче­ский анализ каждой серии растворов и тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или К) мл под резиновую пробку с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками.

В приложении к приказу «О контроле качества лекарствен­ных средств, изготовляемых в аптеках» приведен большой спи­сок прописей глазных капель, заготавливаемых в аптеках на разные сроки.

⇐ Предыдущая19202122232425262728Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: