Технология изготовления суспензий

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. При поступле­нии рецепта в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму «суспензии» от фармацевтической несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в дан­ной дисперсионной среде.

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые вещества, в том числе вещества списка А. Масса вещества списка Б в суспензиях для внутреннего примене­ния не должна превышать высшую разовую дозу. Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки. Препа­рат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармаколо­гическое действие.

Дозы веществ списков Б (в виде суспензии или раствора) и А (в виде раствора в составе суспензии) при необходимости прове­ряют аналогично другим жидким лекарственным формам для внут­реннего применения. Для веществ, находящихся на предметно-количественном учете, также проверяют соответствие выписан­ной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.

Расчеты. При выполнении расчетов следует учитывать, что водные суспензии изготавливают в массообъемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %. В этом случае могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ, также изготовленные в массообъемной концентрации. Водные суспензии при содержа­нии твердой фазы 3 % и более, суспензии в вязких и летучих дис­персионных средах изготавливают и контролируют по массе.

Количество стабилизатора при изготовлении водных суспен­зий рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарствен­ных веществ. Так, для нерезкогидрофобных веществ желатозу, например, берут в соотношении 0, 5 г на 1, 0 г стабилизируемого вещества; для резко гидрофобных соотношение составляет 1: 1. В тех же соотношениях могут быть использованы: крахмал, МЦ, Na-КМЦ, бентонит, из рассчитанного количества которых пред­варительно готовят 5% гели.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Адсор-бируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплы­вают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилиза­тора суспензии серы целесообразно использовать калийное, или медицинское, мыло (на 1, 0 г серы 0, 1—0, 2 г мыла), так как оно, разрыхляя поры эпидермиса, облегчает проникновение серы че­рез кожу, а это увеличивает ее фармакологическую активность. Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в пропи­си нет солей тяжелых и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Кроме массы стабилизатора рассчитывают количество воды очищенной для поучения суспензионной пульпы. Воды берут 50% от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора количество воды очищенной для по-

лучения пульпы будет составлять 50% массы измельчаемого ве­щества.

Перед изготовлением водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают: количество воды очищенной (или водного раство­ра) для получения первичной пульпы; объем порции воды (или водного раствора) для дробного фракционирования частиц веще­ства; число порций воды;

Количество воды очищенной для образования суспензионной пульпы составляет 1/₂ массы измельчаемого вещества. Объем воды (или водного раствора), взятый для фракционирования, должен в 10 — 20 раз превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества.

При изготовлении водных суспензий веществ с нерезко выра­женными гидрофобными свойствами рассчитывают массу стабили­затора и массу воды для получения первичной пульпы.

Массу воды рассчитывают как полусумму массы лекарственно­го вещества и стабилизатора. Если в качестве стабилизатора ис­пользуют желатозу, ее берут в количестве 1/2 от массы вещества.

При изготовлении суспензий гидрофобных веществ вводят боль­шее количество стабилизатора. При стабилизации суспензий мен­тола масса желатозы будет равна массе лекарственного вещества. Учитывая, что ментол относится к трудно измельчаемым веще­ствам, для его предварительного измельчения рассчитывают мас­су 90% этанола с учетом растворимости (1: 1).

Масса воды очищенной для получения первичной пульпы так­же будет равна полусумме массы лекарственного вещества и ста­билизатора.

Технология изготовления. Микрогетерогенные дисперсные си­стемы (в том числе и суспензии) получают двумя основными методами: смешиванием сухих порошков с жидкостью или из­мельчением твердых тел в жидкости (метод диспергирования); вы­делением твердой фазы из жидкой среды (метод конденсации).

В основе метода диспергирования лежит процесс измельчения частиц. Таким образом изготавливают суспензии, если в прописи рецепта выписаны лекарственные вещества, практически не рас­творимые в данной дисперсионной среде или с превышением предела растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной поверхностной энергии образовавшихся частиц. Измельчение твердых тел осуществляют раздавливанием, истиранием, дроблением, расщеплением механическим способом с помощью ступок, дробилок, мельниц различной конструкции (шаровых, вибромельниц, струйных, коллоидных), ультразвуком, а также электрическими методами. Энергетические затраты на диспергирование в жидкой среде снижают за счет адсорбцион­ного понижения прочности твердых тел, вводя ПАВ (эффект Ре-

биндера). При изготовлении устойчивых суспензий дисперсион­ным способом важно знать отношение вещества к дисперсионной

среде.

В основе конденсационного метода лежит укрупнение частиц в результате агрегации при замене растворителя — добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, вы­саливающем действии избытка одноименных ионов или образо­вания молекул не растворимого в данной дисперсионной среде вещества в результате химического взаимодействия.

При изготовлении суспензий методами конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя) вследствие хи­мических реакций (окисления—восстановления, гидролиза, об­мена), приводящих к образованию малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотно­шением скоростей — образования центров кристаллизации и ро­ста кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно так­же регулировать с помощью добавления ПАВ.

Изготовление суспензий методом диспергирования (дисперсион­ным). Общая технология суспензий методом диспергирования включает следующие стадии: измельчение, изготовление суспен­зионной пульпы, разбавление пульпы, смешивание, упаковку,

оформление.

Суспензии могут быть получены в разных дисперсионных сре­дах (маслах, глицерине, силиконовых жидкостях и др.). Напри­мер, в виде масляных суспензий могут быть назначены антибио­тики. Такие суспензии в аптеках изготавливают по общим прави­лам в стерильных ступках. При изготовлении масляных суспензий масло предварительно стерилизуют. Аптека может получать от производства «сухие суспензии», например, порошок окситет-рациклина с запахом ванилина для последующего изготовления суспензий. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные су­спензии.

Как правило, в состав прописи водных суспензий кроме ле­карственных веществ, вводимых по типу суспензии, входят веще­ства, растворимые в воде. Поэтому кроме стадий, характерных для технологии изготовления суспензий, следует учитывать ста­дии изготовления водных растворов — растворение и фильтрова­ние или смешивание концентрированных растворов лекарствен­ных веществ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %).

Лекарственные вещества измельчают в ступках, кофемолках, электромельницах, с помощью ультразвука и др. Если в состав прописи входит несколько нерастворимых веществ, их измель-

чают и смешивают по правилам изготовления порошков. Гидро­фобные вещества измельчают со стабилизатором.

Добавление расклинивающей жидкости в количестве 50 % массы диспергируемых веществ обеспечивает наибольшую степень дис­персности, так как жидкость легко проникает в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие. К тому же, меж­ду лекарственными веществами, ступкой и пестиком достигается оптимальное сцепление (адгезия) и возрастает трение, что также способствует измельчению веществ. В качестве расклинивающих жидкостей используют воду, выписанные в прописи вязкие жидко­сти (глицерин). Вязкую, густую пульпу затем разбавляют 5-, 10-, 20-кратным количеством жидкости.

Изготовление суспензий гидрофильных ве­ществ проводят в аптеке, как правило, без стабилизатора. Агре-гативную и седиментационную устойчивость обеспечивают соот­ветствующими технологическими приемами (измельчением не­скольких твердых веществ по правилам изготовления порошков, применением расклинивающей жидкости по правилу оптималь­ного диспергирования, приема дробного фракционирования — взмучивания и др.). Некоторые мелкодисперсные, легко распыля­ющиеся порошки (например, магния оксид) предварительно не измельчают.

Прием дробного фракционирования осуществляют следующим образом: к изготовленной предварительно суспензионной пульпе в ступку добавляют воду (или водный раствор), объем которого в 10 — 20 раз превышает объем массы порошка. Осадок перемеши­вают (взмучивают) пестиком, оставляют на 2 — 3 мин, тонкую взвесь (содержащую фракцию мелких частиц) сливают во флакон для отпуска. Взвесь из ступки переносят во флакон через стеклян­ную воронку (не фильтруют!). Осадок дополнительно измельчают и прием дробного фракционирования повторяют до тех пор, пока весь осадок не перейдет во взвесь. Ступку, пестик, целлулоидную пластинку ополаскивают оставшимся количеством воды (водного раствора) и сливают во флакон. Лучше для ополаскивания оста­вить небольшой объем воды очищенной.

Прием дробного фракционирования можно не применять при изготовлении суспензий аморфных, мелкодисперсных монодис­персных порошков. Так, например, суспензия магния оксида, изготовленная без применения метода дробного фракционирова­ния, сохраняет агрегативную и кинетическую (седиментацион­ную) устойчивость в течение нескольких часов. При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракцио­нирования не применяют.

Изготовление суспензий из смеси гидрофиль­ных и гидрофобных веществ рассмотрим на следующем примере:

Пример 16. 1

Rp.: Zinci oxydi 3, 0 Amyli 3, 0 Talci ana 3, 0 Glycerini 5, 0 Aquae Plumbi 150 ml MDS. Примочка

В прописи выписана высококонцентрированная суспензия, прием дробного фракционирования в этом случае не применяет­ся из-за недостаточного объема воды.

Вода свинцовая:

Свинцовый уксус 17% — 2, 0 г Вода очищенная 98 мл

V= 100 мл

Для изготовления 150 мл воды свинцовой следует взять уксуса свинцового 3, 0 г или 2, 5 мл (V = М/р = 3 мл: 1, 23 г/мл), воды очищенной 147 мл (150 - 3) или 147, 5 мл (150 - 2, 5). Вода должна быть свежеполученная, прокипяченная, охлажденная, не должна содержать СО₂ во избежание образования осадка карбо­ната свинца.

Суспензию готовят в концентрации по массе. Флакон тарируют, взвешивают в него 5, 0 г глицерина. В ступке измельчают цинка оксид, крахмал, осторожно добавляют тальк и растирают с 5, 0 г глицерина, который обеспечивает расклинивающее действие и гидрофилизацию талька, обладающего нерезкогидрофобными свойствами. В подставку отмеривают 147, 5 мл воды очищенной. Пульпу разбавляют приблизительно 50 мл воды очищенной, сли­вают во флакон. Порошки из ступки еще раз смывают оставшимся объемом воды очищенной во флакон и в него отмеривают 2, 5 мл свинцового уксуса (пахучий, реагирует с СО₂).

Дата________ ППК 16. 1

Zinci oxydi 3, 0

Amyli 3, 0

Talci 3, 0

Glycerini 5, 0

Aquae purificatae 50 ml

Aquae purificatae 97, 5 ml

Solutionis Plu mbi subacеtatis (17%) 2, 5 ml (3, 0)

M= 165, 0; М_{флакона без пробирки} =

Подписи:

Суспензии с цинка оксидом могут быть стабилизированы до­бавлением 3 — 5 % аэросила (оксила). Промышленность выпускает суспензии с цинка оксидом сложного состава под названием «Цин-дол» и «Новоциндол».

Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть до­стигнута за счет лиофилизации (гидрофилизации) поверхности частиц путем добавления ПАВ, которые обеспечивают структур­но-механический слой на поверхности частиц, снижение межфаз­ного натяжения, образование двойного электрического слоя и др. Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предва­рительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых ве­ществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных су­спензий применяют 90% этанол в соотношении 1: 1.

Как было отмечено, суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов бла­годаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофили­зации поверхности частиц глицерином (см. пример 16. 1) и др.

Изготовление суспензий не резко гидрофобных веществ. Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в част­ности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для по­лучения первичной пульпы, постепенно при растирании добав­ляют предварительно измельченное вещество до получения одно­родной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей (изготовленный путем растворе­ния веществ или разведения концентрированных растворов), сли­вая получаемую взвесь во флакон для отпуска.

Суспензии нерезко гидрофобных веществ могут быть стабили­зированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в со­четании с твинами. гелями ПВС с твинами и др.

Пример 16. 2

Rp.: Sulfadimetoxini 2, 0 Natrii benzoatis 0, 5 Aquae purificatae 100 ml MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превы­шает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3 % (2 %), суспензию изготавливают в массообъемной концентрации. Мож­но использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1: 10) - 5 мл.

В качестве стабилизатора суспензии применяют желатозу (1/2 массы сульфодиметоксина) — 1, 0 г. Воды очищенной для получения первичной пульпы следует взять 1, 5 мл (2, 0 г - 1, 0 г: 2).

В ступке измельчают порошок сульфадиметоксина, отодвигают из центра ступки. В центр ступки помешают 1, 0 г желатозы, добав­ляют 1, 5 мл воды очищенной, измельчают в течение 1 — 3 мин, постепенно вводя небольшими порциями предварительно измель­ченный сульфадиметоксин. Смесь измельчают и перемешивают в течение 3 — 5 мин. Добавляют небольшими порциями остальное количество воды очищенной — 93, 5 м (100 - 1, 5 - 5), перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска, затем добавляют 5 мл 10 % раствора натрия бензоата, взбалтывают; укупоривают и офор­мляют к отпуску; оформляют лицевую сторону ППК:

Дата________ ППК 16. 2

Sulfadimetoxini 2, 0

Gelatosac 1, 0

Aquae purificatae 1, 5 ml

Aquae purificatae 93, 5 ml

Solutionis Natrii benzoatis 10% 5 ml

V = 100 ml

Подписи:

В качестве стабилизатора суспензии сульфадиметоксина пред­ложены 0, 2 г твипа-80 (в качестве диспергатора и лиофилизатора поверхности частиц) и 2, 0 г ПВС (в качестве загустителя, струк-турообразователя). Из 0, 2 г твина-80 готовят 2 % раствор — К) мл; из 2, 0 г ПВС готовят раствор в 85 мл (100 - 10 - 5) воды очищен­ной.

В ступке измельчают сульфадиметоксин, добавляют 1 мл 2 % раствора твина-80, измельчают 3 — 5 мин, добавляют остальное количество раствора твина-80 и 10 мл раствора ПВС, перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска. Оставшееся количество измельченных частиц смывают раствором ПВС во флакон, добав­ляют 5 мл концентрированного раствора кофеина—натрия бензо­ата, взбалтывают; укупоривают и оформляют к отпуску; оформ­ляют лицевую сторону ППК:

Дата________ ППК 16. 2

Sulfadimetoxini 2, 0 Solutionis Tvini-80 2 % 1 ml Solutionis Tvini-80 2% 9 ml Solutionis PVS ex 2, 0-85 ml Solutionis Natrii benzoates 10% 5 ml

V= 100 ml Подписи:

Изготовление суспензии серы. В аптечной практике в качестве гидрофилизаторов и для снижения электризации по­верхности частиц серы используют глицерин и этанол, которые часто выписывают в прописи рецепта. Серу в ступке растирают (2 — 3 мин) с частью глицерина по правилу Дерягина для предва­рительного измельчения и гидрофилизации ее поверхности, сдви­гают из центра ступки. В центре ступки растирают рассчитанное количество мыла калийного (медицинского) с несколькими кап­лями теплой воды. Постепенно при перемешивании добавляют из­мельченную серу, затем к полученной пульпе добавляют осталь­ное количество глицерина, тщательно перемешивают и смывают водой очищенной или предварительно изготовленным раствором солей (других растворимых веществ, выписанных в рецепте) во флакон для отпуска.

Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его до­бавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбал­тывании.

Изготовление суспензий резко гидрофобных веществ. В ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют равное количество 90 % этано­ла (трудно измельчаемые вещества). После неполного испарения этанола смесь сдвигают из центра ступки. В ступке растирают же-латозу с рассчитанным количеством воды для получения первич­ной пульпы и постепенно, при перемешивании, добавляют вяз­кую массу измельченного вещества. Смесь тщательно растирают до получения кашицы и смывают ее малыми порциями воды очи­щенной или микстуры (раствора солей и других лекарственных веществ) во флакон для отпуска.

При отсутствии в аптеке желатозы суспензии резко гидрофоб­ных веществ могут быть стабилизированы другими, разрешенны­ми к применению стабилизаторами, например равным количе­ством метилцеллозы, из которого готовят 5 % раствор.

Пример 16. 3 Rp.: Camphorae 2, 0

Aquae purificatae 100 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

На специальных весах взвешивают 2, 0 г камфоры (пахучее ве­щество), помещают в ступку, добавляют 2, 0 г спирта этилового 90 %, растирают. После частичного испарения этанола частями, растирая и перемешивая, добавляют 2, 0 г МЦ (в виде 5 % раствора — в количестве 40, 0 г). Первичную суспензию, стабилизированную гелем МЦ, смывают 60 мл воды очищенной (100 - (~ 40 мл)) во флакон для отпуска. Контролируют полученный объем суспензии.

Оформляют лицевую сторону ППК. Приведем примеры ППК для обоих видов стабилизации.

1-й способ стабилизации:

Дата________ ППК 16. 3

Camphorae 2, 0

Spiritus aethylici 90 % 2, 0

Gelatosae 2, 0

Aquae purificatae 2, 0 ml

Aquae purificatae 98 ml

V= 100 ml Подписи:

2-й способ стабилизации:

Дата_________ ППК 16. 3

Camphorae 2, 0

Solutionis Methylcellulosae 5% — 40, 0

Aquae purificatae ad 100 ml (~ 60 ml)

V= 100 ml

Подписи:

Эта же суспензия может быть стабилизирована 2, 0 г крахмала, из которого также изготавливают 5% гель (40, 0 г).

При отсутствии в аптеке стабилизатора суспензии ментола (тем­пература плавления оптически активного ментола 43 — 44°С, ра­цемата — 38 °С), фенилсалицилата (температура плавления 42 — 43 °С), тимола (температура плавления 49 —51 С) можно изгото­вить в нагретой ступке. Ступку нагревают, например до темпера­туры 40 — 45 С, помещают в нее ментол, расплавляют, добавляют теплую воду очищенную (или раствор других веществ) 50 % массы вещества, растирают, быстро добавляя по каплям при растира­нии остальную воду (или раствор), следя за тем, чтобы ментол не затвердевал, а ступка не была слишком горячей. Полученную су­спензию разбавляют и сливают во флакон, добавляя концентри­рованные растворы и другие жидкости.

Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным способом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.

Изготовление суспензий конденсационным способом. Конденсаци­онным способом суспензии могут быть получены при замене рас­творителя — добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, высаливающем действии избытка одно­именных ионов и других факторов.

В случаях смены растворителя, например, из этанольного рас­твора начинают выделяться вещества, не растворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водно-

го раствора — не растворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменив­шейся дисперсионной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже перенасыщенной. Перенасыщенные раство­ры неустойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центра кристаллизации, в том числе — механического включе­ния, изменение температуры) начинается процесс кристалли­зации.

Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала ско­рость роста кристаллов. Это достигается при добавлении к боль­шему объему меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью, а при содержании в ней этанола — по мере увели­чения его концентрации. Образуется сразу много точечных цент­ров кристаллизации, процесс идет быстро.

В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены, что препятствует их укрупнению (особенно, если они гидратиро-ваны). Образуется мелкодисперсная микрогетерогенная или ульт­рагетерогенная система. При несоблюдении этого правила ско­рость образования центров кристаллизации будет меньше скоро­сти роста кристаллов. Возникает небольшое количество зароды­шей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодис-персная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие ле­карственные вещества, извлекая их из раствора.

Характер кристаллообразования в значительной степени зави­сит от чистоты сливаемых растворов. В тщательно очищенных от взвешенных частиц растворах в течение долгого времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы, так как образование зародышей (центров кристаллизации) и рост кристаллов идет, как правило, более активно уже на готовых по­верхностях раздела (механические включения, осадки других ве­ществ и т. п.).

Как показывает практика, осадки при смене растворителя обра­зуются в этанольных растворах: камфоры 2 % или 10 % растворах при снижении крепости этанола до 26 % или 47 % соответствен­но; анестезина 5 % при снижении концентрации этанола до 39 %; кислоты салициловой 3 % при снижении концентрации этанола до 22 %; ментола 1 —2 % при снижении концентрации этанола до 33 и 41 % соответсвенно.

Осадки могут не образоваться при разбавлении водой спирто­вых растворов: кислоты салициловой, борной, левомицетина при концентрации веществ менее 2 %; стрептоцида при концентра­ции менее 3%; эритромицина при его концентрации в растворе менее 5 %.

Пример 16. 4

Rp.: Acidi salicylici Resorcini ana 1, 5 Sulfuris 5, 0 Spiritus aethylici 80 % Aquae purificatae ana 50 ml MDS. Втирать в кожу головы

В данной прописи содержание кислоты салициловой в 50 мл спиртового раствора составляет 3 %. После разбавления водой кон­центрация спирта этилового снижается с 80 % до 40 %. При такой концентрации суспензия кислоты салициловой конденсационным методом не образуется. Имеет место только суспензия серы, полу­чаемая методом диспергирования.

В целях снижения вероятности выделения грубодисперсных осад­ков слабых оснований из их солей все остальные компоненты пре­парата следует добавлять в порядке постепенного возрастания зна­чения рН, и наоборот, для слабых кислот — в порядке постепен­ного снижения рН.

Для получения более тонких суспензий исходные лекарствен­ные вещества, которые вступают между собой в химическое взаи­модействие, растворяют порознь в больших объемах воды, и раз­бавленные растворы сливаю].

Если конденсационным методом не удается получить тонкую суспензию, а вновь образующиеся вещества имеют кристалличе­скую структуру и могут поранить слизистую оболочку, то вещест­ва не растворяют, а растирают вместе в присутствии воды для уменьшения размера образующихся частиц. В ряде случаев для обра­зования системы более высокой дисперсности легкоплавких гид­рофобных веществ (ментола, тимола, фенилсалицилата) предпоч­тительна рекристаллизация из расплава при измельчении с дис­персионной средой, взятой в количестве 50% массы вещества, а не растворение в этаноле с последующей кристаллизацией и образованием суспензии конденсационным методом.

Упаковка, оформление к отпуску и хранение суспензий. Суспен­зии упаковывают во флаконы для отпуска аналогично другим ле­карственным формам с жидкой дисперсионной средой. Оформля­ют этикетками: «Микстура» или «Наружное» с обязательной преду­предительной надписью или дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте» и другими в зависимости от свойств лекарственных веществ и осо­бенностей приема. Срок хранения водных суспензий, изготовлен­ных в аптеке не более трех суток, если нет других указаний в нормативных документах.

Контроль качества. Контролируя качество суспензий, оценива­ют: однородность пульпы, цвет, запах, отсутствие механических включений, однородность частиц дисперсной фазы и равномер-

ность их распределения по всему объему (массе) суспензии, со­ответствие выписанному объему или массе. После изготовления препарата выписывается паспорт письменного контроля.

Специфическим показателем суспензий является ресуспенди-руемость. При наличии осадка в суспензии должно восстанавли­ваться равномерное распределение частиц по всему объему пре­парата при взбалтывании в течение 15 — 20 с после 24 ч хранения и за 40 — 60 с после 3 сут хранения.

Размер частиц дисперсной фазы определяют методом микро­скопии. Он не должен превышать размеров, указанных в норма­тивных документах (ФС, ФСП и др.). Кроме микроскопического анализа размер частиц может быть определен с помощью ситово­го, седиментационного анализа, а также на основании данных об адсорбции.

Разбавленные суспензии являются ньютоновскими жидкостя­ми, их вязкость мало отличается от вязкости среды и линейно возрастает с ростом концентрации дисперсной фазы согласно за­кону Эйнштейна. Дальнейшее увеличение концентрации дисперс­ной фазы приводит к более резкому возрастанию вязкости, кото­рое связано с процессом структурообразования в концентриро­ванных суспензиях (образование коагуляционных и кондснсаци-онно-кристаллизационных структур). Контроль вязкости микро­гетерогенных систем в аптеке в настоящее время не проводят.

При отпуске препарата из аптеки проверяют правильность вы­писывания паспорта письменного контроля, качество упаковки, укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнату­ры — в случае присутствия этанола и других веществ, подлежа­щих учету).

Контрольные вопросы

1. Какими методами получают микрогстсрогснныс системы? В каких случаях используют тот или иной метод?

2. Какие виды устойчивости характеризуют микрогетерогенные си­стемы? Какова взаимосвязь между видами устойчивости?

3. В чем заключается кинетическая (седиментационная) устойчивость микрогетерогенных систем? От каких факторов она зависит? Какие фак­торы способствуют ее повышению?

4. В чем заключается агрегативная (седиментационная) устойчивость микрогетерогенных систем? От каких факторов она зависит? Какие фак­торы способствуют ее повышению?

5. В каких случаях при изготовлении лекарственного препарата воз­можно образование суспензий?

6. Чем объясняется большая устойчивость коллоидных растворов по сравнению с суспензиями?

7. Какие поверхностно-активные вещества применяют для стабилиза­ции микрогетерогенных систем (суспензий)? Обоснуйте требования к ПАВ.

 

8. Как классифицируют ПАВ по физико-химическому механизму воздействия на дисперсную систему? Охарактеризуйте стабилизаторы I —IV групп ПАВ, обоснуйте механизм стабилизации.

9. Какое значение имеет гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) в технологии микрогетерогенных лекарственных форм?

 

10. Объясните механизм солюбилизации. Какое значение она имеет для технологии лекарственных форм?

11. Как получают микрогетерогенные системы методом диспергиро­вания? Какие приемы используют для получения частиц оптимального

размера?

12. Опишите механизм расклинивающего действия вспомогательной
жидкости. Как его используют при изготовлении суспензий? Обоснуйте
правило оптимального диспергирования (правило Дерягина).

13. Какие приемы диспергирования позволяют в значительной степе­ни повысить дисперсность гидрофильных веществ, не растворимых в дис­персионной среде?

14. Какой закон лежит в основе применения приема дробного фрак­ционирования («взмучивания») при изготовлении суспензий?

15. Перечислите различия в технологиях суспензий гидрофильных и

гидрофобных веществ.

16. В чем состоят особенности изготовления суспензии серы?

17. Как осуществляют контроль суспензий на стадиях изготовления и изготовленных препаратов?

18. В каких направлениях идет совершенствование лекарственной фор­
мы «суспензии»?

Глава 17 ЭМУЛЬСИИ

⇐ Предыдущая28293031323334353637Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: