Блокаторы кальциевых каналов

Немаловажную роль в лечении артериальной гипертонии, и в том числе в купировании гипертонических кризов, играют антагонисты кальция (АК), которым отведено особое место в вышеупомянутых рекомендациях и которые применяются для лечения кардиоваскулярной патологии вот уже более 30 лет. Существует несколько поколений АК, отличающихся различными механизмами действия, химической структурой и селективностью. Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов. Способность расширять коронарные артерии явилась поводом для их применения при лечении ишемической болезни сердца, а периферическая вазодилатация – для лечения АГ.

Существуют различные классификации АК. По химической структуре различают дигидропиридиновые (амлодипин, нифедипин, никардипин, фелодипин, ла­ци­дипин) и недигидропиридиновые (дилтиазем, вера­памил) АК. В структуре дигидропиридиновых АК различают несколько поколений препаратов. Так, к АК I поколения относится нифедипин, к более селективным АК II поколения принадлежат исрадипин и бенидипин, а АК III поколения представлены амлодипином. Для лечения АГ в основном используют дигидропиридиновые производные, которые преимущественно влияют на тонус артериальных сосудов, ограничивая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки. В результате происходит расширение артерий и снижение ПСС. Возможно развитие компенсаторной тахикардии, особенно на начальном этапе лечения. Верапамил преимущественно влияет на сердце, дилтиазем – примерно в равной степени на сердце и сосуды. Эти препараты замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, что позволяет использовать их в качестве противоаритмических средств. Сократимость миокарда в той или иной степени снижают все БКК (наиболее сильно верапамил). По этой причине их не рекомендуется использовать для снижения АД у пациентов с ХСН.

Все АК различаются по продолжительности действия. Нифедипин, верапамил, дилтиазем являются короткодействующими лекарственными веществами, а поэтому для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3–4 раза/сут., что крайне неудобно в ежедневной многолетней терапии пациентов с АГ. К препаратам пролонгированного действия относятся либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты II поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты III поколения: амлодипин, лацидипин). Последние не только более удобны в назначении, но и более безопасны ввиду значительно меньших колебаний их концентрации в крови больного (таблица 17).

Блокаторы медленных кальциевых каналов ограничивают поступление ионов Са²⁺ в клетку, снижая тем самым превращение энергии фосфатов в механическую работу. В результате способность мышечного волокна развивать механическое напряжение уменьшается. Вследствие ограничения поступления ионов кальция в клетку развиваются 3 основных эффекта, в большей или меньшей степени свойственных всем трем группам антагонистов кальция: снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект); уменьшение тонуса гладкой мускулатуры артерий (вазодилатирующий эффект); изменение формирования потенциала действия (электрофизиологический эффект). Блокирование поступления Са²⁺ в тромбоциты способствует уменьшению их агрегации. Антагонисты кальция активно влияют на коронарное и мозговое кровообращение, а также снижают давление в легочной артерии.

Родоначальником дигидропиридинов является нифедипин короткого действия. По сравнению с недигидропиридинами этот препарат обладает большим сродством к гладкой мускулатуре сосудистой стенки, характеризуется быстрым началом и непродолжительностью антигипертензивного действия. Благодаря этим свойствам короткодействующий нифедипин целесообразно применять для купирования неосложненных гипертонических кризов, протекающих без выраженной вегетативной симптоматики. При этом могут проявляться побочные эффекты, связанные с выраженной вазодилатацией и рефлекторной активацией симпатической нервной системы (тахикардия, ощущение внутреннего беспокойства, появление или усиление головной боли). Увеличение частоты сердечных сокращений, возникающее после приема короткодействующего нифедипина, несмотря на снижение постнагрузки, способствует повышению потребности миокарда в кислороде. В связи с этим у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), могут возникать приступы стенокардии. Следует подчеркнуть, что для купирования гипертонического криза нифедипин должен приниматься внутрь, а не под язык, поскольку этот препарат не всасывается из ротовой полости. Соответственно, целая таблетка, принятая внутрь, окажет свое действие быстрее, чем целая таблетка, положенная под язык. Измельченная таблетка при сублингвальном приеме приводит к более быстрому снижению АД за счет проглатывания частиц и более быстрого всасывания действующего вещества из желудочно-кишечного тракта. Однако такой способ применения капсулированных форм нифедипина сопровождается повышенной опасностью развития острой ишемии головного мозга.

Пролонгированные формы нифедипина, относящиеся ко II поколению дигидропиридинов, характеризуются медленным высвобождением из лекарственной формы, а, следовательно, менее быстрым и менее выраженным нарастанием концентрации в крови, большей продолжительностью действия по сравнению с короткодействующим нифедипином. У оригинального препарата нифедипин GITS (гастроинтестинальная терапевтическая система) отношение концентрации в конце междозового периода к пиковой концентрации близко к единице. Эта форма нифедипина занимает особое место при лечении АГ у беременных. Именно нифедипин с замедленным высвобождением активного вещества – единственный БКК, рекомендованный к применению во время беременности. В то же время нельзя не учитывать, что, согласно американской классификации лекарственных препаратов, по безопасности для плода нифедипин относится к классу С, т.е. в экспериментальных исследованиях этого препарата был выявлен риск для плода, а контролируемые исследования у беременных не проводились. Поэтому препарат следует назначать в случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. Предпочтительно назначение нифедипина в I–II триместрах беременности, так как он обладает расслабляющим действием на гладкомышечные клетки не только сосудов, но и шейки матки, что может повлиять на характер родовой деятельности. Кроме того, надо учитывать, что резкое снижение АД может ухудшать плацентарный кровоток. Вероятность этого неблагоприятного воздействия – вплоть до подавления сердечной деятельности – значительно увеличивается при одновременном использовании нифедипина и сульфата магния.
Данные о снижении частоты развития основных сердечно-сосудистых осложнений на фоне адекватного контроля АД с помощью фелодипина послужили дополнительными аргументами в пользу назначения БКК в качестве препаратов первого выбора у пожилых пациентов. Возраст является одним из факторов, способствующих повышению концентрации фелодипина в крови, поэтому есть основания полагать, что у больных старших возрастных групп достаточный антигипертензивный эффект может быть достигнут при использовании более низких, чем у молодых, доз препарата. Высокая вазоселективность фелодипина гарантирует его хорошую переносимость, а средняя продолжительность действия позволяет решать проблему избыточного снижения АД в ночные часы за счет изменения времени вечернего приема. Недостатком фелодипина является его невысокая биодоступность, составляющая 15–22% что обусловливает значительные различия его эффективности у разных больных и требует титрации дозы до индивидуально эффективной. Метаболизируется препарат в печени посредством системы цитохрома Р-450. Это повышает вероятность его взаимодействий с другими, в частности сердечнососудистыми (дигоксин, метопролол) средствами.                          

                                                    Таблица 17