Основные этапы реализации генетической информации

Реализация генетической информации, закодированной в ДНК, заканчивается синтезом белка. Однако ДНК непосредственно не взаимодействует с белоксинте- зирующей системой, то есть не служит матрицей для синтеза белка. Это различие наглядно иллюстрируется тем, что информация закодирована в хромосомах, которые находятся в ядре, а синтез белка происходит в цитоплазме, на рибосомах. Поэтому возникает необходимость существования специальных переносчиков генетической информации от ДНК к рибосомам. Их роль выполняет особый вид РНК, матричные РНК (мРНК), которые представляют собой точную копию гена. Таким образом, можно выделить 2 этапа реализации генетической информации: транскрипцию и трансляцию.

Транскрипция (считывание генетической информации ДНК) - ферментативный процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в одной цепи ДНК, используется для синтеза комплементарной нуклеотидной последовательности в цепи мРНК. Матричная РНК выполняет роль передатчика генетической программы от ДНК к рибосомам и, в конечном счете, программы синтеза белка.

Трансляция - процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в молекуле мРНК, направляет синтез соответствующей аминокислотной последовательности белка. По существу это процесс перевода (расшифровки) генетического кода, когда заданная в мРНК последовательность кодонов прочитывается рибосомой как программа и последовательность включения аминокислот в полипептидную цепь. Таким образом, трансляция мРНК приводит к синтезу определенной полипептидной цепи на рибосоме.

Величайшим открытием XX века явилось открытие вещества наследственности - дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Порядок расположения нуклеотидов и является тем языком, на котором записаны информационные программы развития организма из оплодотворенной яйцеклетки. Однако далеко не вся ДНК состоит из подобных информационных программ. Они в виде отдельных генов вкрап

Мутации

Изменения в структуре гена называются мутациями. Эти изменения могут возникать под влиянием факторов внешней и внутренней среды. Мутации могут возникать в половых клетках (генеративные мутации) и передаваться следующим поколениям при половом размножении и проявляются, как правило, во всех клетках потомков, и некоторые из них приведут к развитию наследственных заболеваний Однако мутации могут возникать в соматических клетках (соматические мутации) и наследоваться дочерними клетками, которые образуются в процессе мито- тических делений. Соматические мутации могут находиться не во всех клетках организма, то есть в организме одного и того же индивидуума сосуществуют нормальные и мутантные клетки, что приводит к мозаицизму- наличию в организме клеток, отличающихся по своему генотипу и его фенотипическим проявлениям от других клеток организма.

Мутации могут быть спонтанными, то есть возникать случайно, и индуцированными, возникновение которых связано лены в ДНК и занимают не более 10-15% общей длины молекулы.

ДНК отличается от других молекул двумя важными особенностями: способностью самовоспроизводиться и способностью записывать информацию о развитии организма и передавать в поколениях клеток содержащуюся в ней информацию [5] В живой материи ДНК находится, главным образом, в форме двунитевой спирали При размножении или при работе генов одноните- вая цепь ДНК служит матрицей для строительства комплементарной цепи в соответствии с вышеуказанным правилом. А-Т, Г-Ц. Матричная РНК коплементарна одной цепи клеточной ДНК и служит для переноса генетической информации от хромосомы к рибосомам с воздействием разнообразных мутагенных факторов (радиация, температура, химические вещества, лекарства и др)

По локализации мутации подразделяют на ядерные и митохондриальные (в результате изменения генома ДНК-содержащих клеточных органоидов - митохондрий).

Изменения в генетическом материале могут происходить на разных уровнях. Если изменения затрагивают один или несколько нуклеотидов внутри одного гена, то возникают генные мутации. Изменения множества нуклеотидов или структуры отдельных хромосом в целом обозначают как хромосомные мутации, а нарушение численности хромосом - как геномные мутации [6].

Исходя из механизмов возникновения мутаций и характера наследования, все генные болезни подразделяют на моногенные, хромосомные, мультифакто- риальные, генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. Моногеные болезни являются результатом мутаций в отдельных генах, и их наследование подчиняется законам Менделя Хромосомные наследственные болезни обусловлены изменениями в числе хромосом в геноме человека либо структурными перестройками (аберрациями) в них Фенотипические проявления мультифак- ториальных болезней зависят от сочетан- ного взаимодействия факторов внешней среды и генетических факторов Генетические болезни соматических клеток выделены в особую группу и в достаточной мере не изучены Их примером могут служить некоторые врожденные пороки развития, являющиеся результатом мутации в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза Болезни несовместимости матери и плода по антигенам развиваются в результате иммунологической реакции матери на антигены плода (например, гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате несовместимости матери и плода по резус-антигену) В некоторых популяциях данная патология встречается довольно часто (до 1% новорожденных)

Каждая из групп болезней, в свою очередь, подразделяется на подгруппы Так, моногенные болезни разделяются на ауто- сомно-доминантные, аутосомно-рецессив ные и сцепленные с X хромосомой Муль- тифакториальные болезни объединяют врожденные пороки развития (аномалии), проявляющиеся уже при рождении, и обычные, широко распространенные в детской популяции, но часто проявляющиеся в зрелом возрасте болезни (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, ряд психических болезней и др)

Генные мутации, затрагивающие один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена, подразделяют на две группы первую - обусловливает сдвиг рамки считывания (мутации, приводящие к сдвигу считывания триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи), вторую - генные мутации, связанные с заменой пар оснований С заменой оснований связано до 20% спонтанных мутаций, а остальные 80% мутаций возникают в результате различных делеций и вставок

Выделяют два типа замены оснований а) транзиции - замена одного основания на другое, например, пуринового на пури- новое, пиримидиновое на пиримидиновое (A—»G, С-»Т), б) трансверсии, когда меняется пуриновое на пиримидиновое основание (А-»С, G-»T) Такие изменения могут возникать спонтанно или происходить под влиянием различных мутагенов Мутации со сдвигом рамки считывания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов В зависимости от места нарушения может меняться количество кодонов и, соответственно, возникают изменения в белках, их кодирующих

Различные нарушения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе - от молчащей мутации (молчащая замена), не оказывающей влияния на структуру и функцию белка, до тяжелой патологии По функциональному значению генные мутации можно подразделить на 3 группы 1) мутации, ведущие к полной потере функции, 2) мутации, ведущие к изменению мРНК и первичных биохимических продуктов и 3) доминатно- негативные, в результате которых изменяются свойства белков и возникает повреждение клеток

Наибольшее повреждающее действие связано с нонсенс-мутациями, приводящими к образованию кодонов-терминато- ров, прекращающих синтез белка Деле- ции или инсерции (вставки), не кратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызывающие сдвиг рамки считывания, также могут прекращать синтез белка или привести к образованию бессмысленного белка, который отличается нестабильностью и быстро разрушается Однако могут возникать замены нуклеотидов в кодирующей части гена - миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислоты в белке и частичной или полной потере функции белка Обнаружены и другие типы мутаций - сплайсинговые мутации, затрагивающие сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождающиеся либо вырезанием экзона и образованием делетированного белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленного белка, такие мутации, как правило, ведут к тяжелому течению заболевания Мутации могут затрагивать регуляторную часть гена - так называемые «регуляторные мутации», их фенотипическое проявление определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция В последние годы внимание исследователей привлечено к особому классу мутаций - динамическим мутациям, или мутациям экспансии, при которых наблюдается патологическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в кодирующих и регуляторных частях гена. При превышении определенного критического уровня по числу повторов наблюдается появление патологического фенотипа Например, развитие синдрома ломкой хромосомы X связано с накоплением в гене FMR-1 (на хромосоме Xq27 3) нуклеотидных повторов типа CGG более 200 единиц (при норме 6-42), после которого формируется выраженная клиническая картина болезни Гэнные мутации идентифицируют с помощью различных методов молекулярно-генетического анализа, таких как гибридизации /л situ (FISH-метод), полимеразной цепной реакции (PCR-метод), химического расщепления некомплементарных сайтов (СМС-ме- тод), анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP-ме- тод), денатрурирующий гель-электрофореза (DGGE-метод) и др

Хромосомные нарушения, связанные с изменением структуры хромосом или их численного состава, представлены в разделе «Хромосомные болезни»