 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 5 глава
|
|
|
|
Лабораторные исследования. Уровень фенилаланина в крови резко увеличен, как правило, превышая 1200 мкмоль/л. Может отмечаться положительная проба Феллин- га. В последние годы описаны варианты заболеваний (периферический тип недостаточности тетрагидробиоптерина), характеризующиеся умеренной гиперфенилала- нинемией или даже нормальным содержанием фенилаланина в крови.
Критерии диагностики. Диагноз устанавливается на основании особенностей клинических проявлений в сочетании с гипер- фенилаланинемией и массивной экскрецией неактивных форм дигидробиоптерина и биоптерина с мочой. Большую диагностическую ценность имеет пероральный нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином: через 4-6 ч после однократного приема препарата в дозе 7,5 мг/кг происходят резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня тирозина. В дифференциальной диагностике с классической фенилкетонурией эту пробу рекомендуется проводить всем новорожденным с гиперфенилаланинемией, выявленной в результате массового скрининга. Для окончательного подтверждения диагноза требуется исследование активности ключевых ферментов в фибробластах, лейкоцитах или эритроцитах. Указанный метод пригоден также для выявления гетерозиготного носительства и пренатальной диагностики болезни (объект исследования - клетки амниотической жидкости).
Лечение. Отличительной особенностью всех атипичных форм от классической фе- нилкетонурии является неэффективность малобелковой диетотерапии, которая не способна предотвратить прогрессирова- ние клинической симптоматики, несмотря на снижение содержания фенилаланина в крови. В комплекс лечения больных, помимо диеты с ограничением фенилаланина, входят тетрагидробиоптерин в дозе 10-20 мг/кг/сут (или его синтетических аналогов, которые лучше проникают через гематоэнцефалический барьер), препараты L-ДОФЫ (10-15 мг/кг/сут) в сочетании с карбидофой, 5-окситриптофаном (10 мг/кг/сут), 5-формилтетрагидрофола- том (25 мг/сут) Эффективность лечения зависит от сроков его начала.
|
|
|
4.1.1.4. Тирозинемия I типа
Тирозинемия I типа описана U.Baber et al. в 1956 г. Частота заболевания в Великобритании (Бирмингем) составляет 1:30 000 новорожденных.
Генетические данные и патогенез.
Тип наследования - аутосомно-рецессив- ный. Ген картирован на 15 хромосоме, участке q23-q25.
Заболевание связано с дефицитом фу- марилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Следствием энзимного дефекта являются нарушение обмена тирозина, накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилаце- тоацетата, сукцинилацетона, сукцинилаце- тоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальных почечных канальцев, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь, фосфатов. Происходит вторичное ин- гибирование активности ряда ферментов: 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, порфобилиногенсинтазы, метионинадено- зилтрансферазы, дегидратазы дельта-ами- нолевулиновой кислоты, энзимов глюконе- огенеза, что влечет за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.
Клиническая характеристика. Выделяют острую, хроническую и промежуточную формы тирозинемии I типа, гетерогенность которых, возможно, генетически обусловлена различной степенью активности фумарилацетоацетазы [11].
Острая форма выявляется в первые недели или месяцы жизни и проявляется развитием рвоты и диареи, гепато- и сплено- мегапии, увеличением размеров живота, расстройствами дыхания, повышенной раздражительностью и прогрессирующей сонливостью, общей мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития, признаками рахита, акродерматитом. Нарушается общее состояние детей, прекращается прибавка массы тела. Отмечается склонность к кровоточивости, обнаруживаются отеки различной локализации, в том числе, асцит. Обращает на себя внимание необычный запах мочи - типа «кипящей капусты». Заболевание протекает очень тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 г. [12].
|
|
|
В случае поздней манифестации (после шестимесячного возраста) болезнь отличается более благоприятным течением (хроническая форма), хотя возможны обострения процесса. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжелая печеночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного состояния. Примерно у трети детей выявляется гепатоцеллюляр- ная карцинома [13]. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия [14]. У некоторых детей развивается кардиоми- опатия. Основные причины (94%) смерти больных - печеночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями [12].
Лабораторные и функциональные исследования. В биохимических исследованиях обнаруживаются гипопротеинемия, гипербилирубинемия; в крови определяются альфа-фетопротеин, снижение содержания протромбина, низкий уровень глюкозы. Характерны генерализованная гипераминоацидемия и гипераминоациду- рия с преобладанием тирозина, фенилаланина и метионина, высокая почечная экскреция производных тирозина - 4-гидро- ксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпи- ровиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также фумарилацетоацетата, малеил- ацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинил- ацетоацетата и дельта-аминолевулиновой кислоты. Выявляются нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови и увеличение его выведения с мочой, гиперкальциурия. В моче определяются сахара, глюкоза, фруктоза.
|
|
|
При ультразвуковом исследовании внутренних органов находят значительное увеличение печени, повышение эхогенности ее паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов; почки также увеличены в размерах с утолщенным кортикальным слоем. В результате применения эхокардиоскопии нередко выявляется гипертрофическая кардиомиопатия.
При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяются следующие изменения: остеопения, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов.
Морфологическое исследование позволяет диагностировать фиброз и/или цирроз печени, обнаружить гепатоцеллюляр- ную карциному с высоким риском метаста- зирования, гипертрофию островков Лан- герганса поджелудочной железы, гипертрофическую кардиомиопатию.
Критерии диагностики. Диагноз тиро- зинемии I типа устанавливается на основании совокупности характерных клинических и биохимических проявлений патологии. Для подтверждения диагноза осуществляется исследование фермента фумарилаце- тоацетазы в лейкоцитах или фибробластах. Разработаны способы пренатальной диагностики заболевания путем исследования сукцинилацетона в амниотической жидкости и активности фумарилацетоацетазы в культуре амниоцитов или клетках хориона. С целью выявления гетерозиготного носи- тельства предложен метод определения фумарилацетоацетазы в эритроцитах.
Лечение тирозинемии I типа осуществляется комплексно и включает диетотерапию, по показаниям, пересадку печени, препараты, ингибирующие активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы.
Диетическое лечение предполагает ограничение в пищевом рационе тирозина до 60-80 мг/кг, а также фенилаланина и метионина до минимальной суточной потребности. Диетотерапия оказывает благоприятное влияние на состояние почечного канальцевого аппарата, способствует ликвидации минеральных расстройств и рахи- топодобных изменений костной ткани. Однако она не способна предотвратить развития цирроза печени с развитием печеночной недостаточности и карциномы.
|
|
|
В 1992 г. S.Lindstedt et al. [15] предложили для лечения тирозинемии I типа использовать 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбен- зоил)-1,3-циклогександион (NTBC), инги- бирующий 4-гидроксифенилпируватдиок- сигеназу и тем самым предотвращающий образование сукцинилацетона и других токсичных метаболитов. За пять лет наблюдения зтот препарат назначали 220 больным по 0,3-0,6 мг/кг/сут. У 90% из них произошло существенное улучшение состояния, в том числе прекратились неврологические кризы и дыхательные расстройства, исчезли признаки периферической нейропатии, нормализовались показатели, отражающие функцию печени и почечных канальцев, значительно снизился риск возникновения карциномы печени. Лишь у 10% пациентов NTBC оказался неэффективным. Однако проведение этим детям успешной трансплантации печени позволило уменьшить летальность до 5% [16]
Комплексное лечение тирозинемии I типа предусматривает, помимо перечисленных средств, назначение витамина D и его метаболитов, минеральных веществ, гепа- тотропных препаратов. В связи с присутствием фумарилацетоацетазы в эритроцитах при обострении процесса показано заместительное переливание крови.
4.1.1.5. Тирозинемия II типа
Тирозинемия II типа описана H.Richner в 1938 г. В 1947 г. E.Hanhart дополнил описание, и заболевание длительное время было известно под названием - синдром Ричне- ра-Ханхарта. Позднее было выявлено его метаболическое происхождение. Частота болезни не установлена В литературе имеются сведения более чем о 100 больных
Генетические данные и патогенез. Ти- розинемия II типа наследуется аутосомно- рецессивно Мутантный ген локализован на длинном плече 16 хромосомы - 16q22 1-q22 З
Заболевание обусловлено дефицитом тирозинаминотрансферазы, участвующей в превращении тирозина в 4-гидроксифе- нилпировиноградную кислоту Фермент содержится в печени, дефект локализуется в его цитоплазматической, а не митохондри- альной фракции
Патогенез изучен недостаточно В ре зультате метаболического блока в тканях и биологических жидкостях накапливается тирозин Его кристаллы откладываются в клетках кожи и роговицы, что является причиной развития значительных ультраструктурных изменений
Клиническая характеристика. Болезнь выявляется в разном возрасте - от неонатального периода до подросткового Чаще первые признаки появляются в воз расте от 1 г до 4 лет Клиническая картина характеризуется триадой симптомов поражением кожи (у 80% больных), глаз (у 75%) и умственной отсталостью (у 60%) Клинические проявления отличаются внутрисемейным полиморфизмом [17]
|
|
|
Типичные изменения кожи - буллезные поражения конечностей, в основном, в области пальцев, ладоней и подошв с развитием болезненных гиперкератических бляшек, которые нередко расцениваются как бородавки
Глазная патология включает герпети- формное изъязвление роговицы, снижение остроты зрения, светобоязнь, резь в глазах, усиленную васкуляризацию склер и другие проявления сопутствующего конъюнктивита [18]
Умственное развитие больных может быть различным от олигофрении тяжелой степени, сочетающейся с микроцефалией и аутоагрессией, до нормального интелле кта Однако даже при отсутствии умственной отсталости у детей обычно отмечают неврологическую симптоматику небольшое нарушение координации мелкой моторики и незначительные речевые дефекты В раннем возрасте у больных могут наблюдаться рвота, повышенная раздражительность или вялость и сонливость Нередко дети отстают в физическом развитии описаны микроаномалии
Лабораторные исследования. В крови и моче детей значительно повышен уровень тирозина В моче определяются 4-гидрокси- фенилпировиноградная, 4-гидроксифенил- молочная. 4-гидроксифенилуксусная, фе- нилуксусная кислоты, N-ацетилтирозин
Патоморфологические изменения. Морфологическое исследование кожи больных выявляет утолщение гранулярного слоя, усиление образования кератогиа- лина, увеличение количества микротубул
Критерии диагностики. Диагноз устанавливается на основании сочетания поражения кожи, глаз и умственной отсталости при выявлении характерных нарушений обмена тирозина высокого содержания аминокислоты и ее метаболитов в биологических жидкостях Определение активности тирозинаминотрансферазы печени малодоступно Разработаны молекулярно- генетические способы диагностики тиро- зинемии II типа
Лечение основано на строгом ограничении поступления с пищей белка, фенилаланина и тирозина до минимальной суточной потребности Для построения пищевого рациона больных, главным образом, используют овощи, фрукты, соки, а также малобелковые продукты, изготовленные на основе крахмала С целью белковой диетической коррекции дополнительно назначаются специальные гидролизаты белка или смеси L-аминокислот Био химическим критерием адекватности терапии служит нормализация уровня тирозина в крови Успех терапии зависит от сроков ее начала [19] В случае раннего лечения с первых месяцев жизни отмечены благоприятное психическое и физическое развитие детей, отсутствие изменений кожи, минимальные признаки поражения глаз
4.1.1.6. Болезни нарушенного цикла синтеза мочевины
Данным термином объединяется группа заболеваний, обусловленных нарушением обмена аминокислот, участвующих в ути лизации аммиака и образовании мочевины В соответствии с основными этапами синтеза мочевины, в настоящее время вы деляют шесть нозологических форм патологии (табл 4 113) Суммарная частота этих состояний среди новорожденных в Японии оценивается как 1 46 ООО Наибо лее распространена гипераммониемия, обусловленная дефицитом орнитинкарба моилтрансферазы Ее частота составляет 1 80 ООО новорожденных [20]
Генетические данные и патогенез. Тип наследования заболеваний - аутосом но рецессивный, за исключением гиперам- мониемии, обусловленной дефицитом ор- нитинкарбамоилтрансферазы, наследующейся доминантно, сцепленно с Х-хромо сомой Локализация мутантных генов и ключевые ферментные дефекты при разных формах рассматриваемой патологии указаны в таблице 4 113В патогенезе заболеваний основную роль играет нарушение процессов детоксикации аммиака путем синтеза мочевины, что ведет к накоп лению этого токсического соединения в клетках и биологических жидкостях боль ного организма
Клиническая характеристика. Описа ны неонатальная и поздняя формы заболе ваний, по видимому, связанных с полным или частичным дефицитом ключевого фермента Неонатальная форма характе ризуется острым развитием уже в первые дни жизни и проявляется отказом от еды, рвотой, респираторными нарушениями (та- хипноэ, апноэ), клонико-тоническими судорогами, нарастающим угнетением цент ральной нервной системы, летаргией, пе реходящей в коматозное состояние [21]
При поздней форме первые признаки появляются обычно на 1-2 годах жизни (иногда в старшем возрасте), в некоторых случаях - на фоне интеркуррентного забо левания, оперативного вмешательства или после приема богатой белком пищи [22] Основные проявления выражаются в нарушении психомоторного развития, снижении двигательной активности вялости апатии, сонливости, повторной рвоте су дорогах, генерализованной мышечной ги потонии, атаксии, иногда гепатомегалии При прогрессировании тяжести состояния развивается кома [23, 24]
Иногда заболевание может иметь хро ническое течение с периодическими обо стрениями Основные жалобы при этом предъявляются на эпизоды повышенной раздражительности, чередующейся с сонливостью, повторную рвоту тремор, нарушение сна, ночные страхи, эритема тозные изменения кожи, ломкость и сухость волос, отвращение к белковой пи ще У большей части детей отмечается атаксия, около трети больных страдают нарушением физического и психомотор ного развития Тонико-клонические судо рожные приступы выявляются приблизительно у четверти детей В старшем возрасте описаны странности поведения, маниакально-депрессивные психотиче ские состояния
Лабораторные исследования. На ЭЭГ фиксируются билатеральные диффузные признаки эпилептической активности На компьютерной томограмме головного моз га определяются генерализованная атро фия коры больших полушарии умеренное расширение желудочков
Главный биохимическии признак заболе вания - высокая гипераммониемия, обычно сопровождающаяся повышенным уровнем некоторых аминокислот (табл 4 113)
Критерием диагностики является значительное увеличение содержания аммиака в крови Для диагностики отдельных форм патологии используется определение со держания аминокислот в сыворотке крови и моче (табл. 4.1.1.3), а также анализ активности карбамоилфосфатсинтетазы, ар- гининсукцинатсинтетазы, аргининсукци- натлиазы и аргиназы в лейкоцитах, эритроцитах или фибробластах. Однако исследование таких ферментов, как N-ацетил- глутаматсинтетаза, орнитинкарбамоил- трансфераза для подтверждения диагноза не нашло широкого применения из-за необходимости биопсии печени.
| Таблица 4113 Наследственные болезни цикла синтеза мочовины | ||||
| Нозологическая форма | Локализация Дефектный | Основные признаки | ||
| гена | фермент | метаболических нарушений | ||
| в крови | в моче | |||
| Гипераммониемия | Не уточнена | N-ацетилглутамат- | Высокое | Высокая |
| с дефицитом | синтетаза | содержание | экскреция | |
| N-ацетилглутаматсинтетазы | аммиака, | аланина, | ||
| аланина, | глутамина | |||
| глутамина | ||||
| Гипераммониемия | 2q35 | Карбамоилфо- | Высокое | Высокая |
| с дефицитом | сфатсинтетаза | содержание | экскреция | |
| карбамоилфосфатсинтетазы | аммиака, | аланина, | ||
| аланина, | глутамина | |||
| глутамина | и лизина | |||
| и лизина | ||||
| Гипераммониемия | Хр21.1 | Орнитинкарбамо- | Тоже | Высокая |
| с дефицитом | илтрансфераза | экскреция | ||
| орнитинкарба- | оротовой | |||
| моилтрансферазы | кислоты, | |||
| аланина, | ||||
| глутамина | ||||
| и лизина | ||||
| Цитруллинемия | 9q34 | Аргининсукци- | Высокое | Высокая |
| натсинтетаза | содержание | экскреция | ||
| аммиака | оротовой | |||
| и цитруллина, | кислоты | |||
| низкий уровень | и цитруллина | |||
| аргинина | ||||
| Аргининянтарная ацидемия | 7cen-q11 2 | Аргининсукцинатлиаза | Высокое | Высокая |
| содержание | экскреция | |||
| аммиака, | аргининянтарной | |||
| аргининянтарной | кислоты, | |||
| кислоты, | цитруллина | |||
| цитруллина | и глутамина | |||
| и глутамина, | ||||
| низкий уровень | ||||
| аргинина | ||||
| и аспарагиновой | ||||
| кислоты | ||||
| Аргининемия | 6q23 | Аргиназа | Высокое | Высокая |
| содержание | экскреция | |||
| аргинина, | аргинина, | |||
| умеренное | лизина, | |||
| увеличение | орнитина, | |||
| уровня аммиака | цистина, | |||
| глицина |
Лечение включает комплекс следующих мероприятий:
• ограничение приема белка до 1-1,2 г/кг;
• ликвидацию дефицита незаменимых аминокислот путем назначения специально разработанных диетических продуктов;
• применение активаторов альтернативных путей детоксикации и выведения азотистых веществ - бензоата натрия, фе- нилацетата (фенилбутирата) натрия из расчета 200-250 мг/кг/сут;
• дополнительное назначение аргинина в дозе 250-300 мг/кг (противопоказано при аргининемии) или цитруллина в дозе 350 мг/кг (противопоказано при цитрулли- немии и аргининянтарнои ацидемии) с целью стимуляции утилизации аммиака;
• применение N-карбамоилглутамата из расчета 100-200 мг/кг для активации первого этапа цикла синтеза мочевины (при дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы),
• назначение цитрата натрия в дозе 2 ммоль/кг в качестве стимулятора биосинтеза аспарагиновой кислоты и утилизации цитруллина (при цитруллинемии и аргинин- янтарной ацидемии),
• использование L-карнитина с целью усиления почечной экскреции метаболитов органических кислот,
• проведение курсов лечения антибиотиками (амоксициллин) для профилактики гипераммониемических кризов,
• гемодиализ или перитонеальный диализ в острых состояниях для снижения уровня аммиака в крови
Так как перечисленные мероприятия не всегда обеспечивают благоприятное развитие детей и предупреждение приступов болезни, в последние годы получил применение радикальный способ коррекции метаболических нарушений - трансплантация печени, в частности, пациентам с дефицитом орнитинкарбамоилтрансферазы Первые результаты показали, что пересадка печени приводит к быстрой нормализации показателей обмена у больных детей Разрабатываемые методы генной терапии пока не прошли клинических испытаний
Наблюдение за детьми с разными формами болезней цикла синтеза мочевины свидетельствует о неблагоприятном действии на них ряда медикаментов, назначения которых рекомендуется избегать, в том числе галоперидола, вальпроевой кислоты и ее производных
4.1.1.7. Наследственные нарушения обмена триптофана
К наследственным дефектам обмена триптофана относят болезнь Хартнупа, гидроксикинуренинурию, семейную гипер- триптофанемию, триптофанурию с карликовостью (синдром Тада), пеллагроподоб- ный синдром и синдром «голубых пеленок» (табл 4 1.1 4) Частота болезни Хартнупа, определенная в США, составляет 1 14 200 живорожденных Частота других состояний не установлена
Гэнетические данные и патогенез. Тип наследования заболеваний - аутосомно-ре- цессивный, за исключением семейной ги- пертриптофанемии, у которой не исключено аутосомно-доминантное наследование Предполагается, что синдром «голубых пеленок» может передаваться сцепленно с хромосомой X Ген болезни Хартнупа картирован в локусе 5р15 [25] Локализация генов остальных заболеваний не известна
Патогенез данной группы патологии изучен мало В основном он связан с дефектом транспорта триптофана в кишечнике и почках или с нарушением его катаболизма (табл 4 114)
Клиническая характеристика. Наследственные дефекты обмена триптофана клинически в основном проявляются фоточувствительным дерматитом, сочетающимся с неврологическими и психическими расстройствами [26,27] Так, при болезни Хартнупа наблюдаются пеллагроподоб- ные изменения кожи, мозжечковая атаксия, тремор, нистагм, диплопия, повышенная раздражительность, депрессивные состояния, фобии, нередко умственная отсталость, нарушение функции печени, цирроз Заболевание может протекать приступообразно В частности, периоды обострения провоцируются инсоляцией Клинические признаки других форм патологии представлены в табл 4.1 1 4
Лабораторные и функциональные исследования. Для болезни Хартнупа характерны генерализованная гипераминоациду- рия, индолурия Содержание аминокислот в крови умеренно снижено или нормальное Наследственная гидроксикинуренинурия характеризуется высокой почечной экскрецией кинуренина, 3-гидроксикинуренина, ксантурвновой и кинуреновой кислот В моче снижено содержание никотиновой кислоты и никотинамида (табл. 4.1.1.4).
Критерии диагностики. Для подтверждения диагноза используется нагрузочная проба с L-триптофаном. При болезни Хартнупа дополнительный прием внутрь триптофана (50-100 мг/кг) приводит к увеличению содержания индольных производных в моче и кале. У больных с гидрокси- кинуренинурией нагрузка триптофаном вызывает значительное увеличение экскреции кинуренина, 3-гидроксикинурени- на, ксантуреновой и кинуреновой кислот.
Лечение. Для лечения пациентов с болезнью Хартнупа используется диетотерапия, основанная на ограничении поступления белка (мяса, рыбы, творога и др.) и обогащении рациона фруктами. Дополнительно назначаются никотинамид, пиридоксин и другие витамины группы В. Основным способом лечения гидроксикинуренинурии является введение больших доз витамина В6 (пиридоксина, пиридоксальфосфата) - до 100 мг/сут. Общая рекомендация всем больным с наследственными нарушениями обмена триптофана - предохранение кожи от воздействия солнечных лучей.
4.1.1.8. Гомоцистинурия
Гомоцистинурия - наследственное нарушение обмена серосодержащей аминокислоты метионина. Выделяют четыре формы заболевания. В6-зависимая (1-я форма) и В6-резистентная (2-я форма) обусловлены недостаточностью фермента р-цистатио- нинсинтазы. Следующие две связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие патологии метаболиз-
Таблица 4114 Наследственные нарушения обмена триптофана
Клинические проявления
Нарушение обмена
Нозологическая форма Тип наследования
Болезнь Хартнупа
Аутосомно-рецессивный Дефект транспорта
нейтральных а-аминокислот и монокарбоновых кислот в кишечнике и почках (I тип) или только в почках (II тип)
Гидроксикинуренинурия Аутосомно-рецессивный Дефицит кинурениназы
Семейная Предположительно,
гипертриптофанемия аутосомно-доминантный
Триптофанурия Предположительно, Дефакт трансформации
с карликовостью аутосомно-рецессивный триптофана в кинуренин
Пеллагроподобный Аутосомно-рецессивный Нарушение катаболизма синдром триптофана
Синдром Аутосомно-рецессивный, Нарушение кишечного
«голубых пеленок» Х-сцепленный всасывания
рецессивный триптофана
Пеллагроподобные фоточувствительные изменения кожи, мозжечковая атаксия, диплопия, эмоциональные расстройства, психозы, отставание умственного развития, цирроз печени, гипераминоацидурия Отставание психомоторного развития, мозжечковая атаксия, пеллагроподобные изменения кожи Боли в животе и в суставах, контрактуры межфаланговых суставов, страбизм, миопия, эмоциональная лабильность, агрессивность, задержка умственного развития Низкий рост, умственная отсталость, фоточувствительный дерматит, нарушение походки, телеангиэктазия Пеллагроподобные изменения кожи, приступы нарушения сознания, диплопия, дизартрия, атаксия, возможна катаракта Гиперкальциемия, нефрокапьциноз, синеватый цвет стула
ма кобаламина (3 я форма) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатре- дуктазы (4-я форма) В педиатрической практике наиболее часто встречаются две первые формы болезни
4.1.1.8.1. Гомоцистинурия,
обусловленная дефицитом Р-цистатионинсинтазы
Это заболевание впервые описано в 1962 г N Carson и D Neill Частота в популя ции составляет 1 50 000-1 250 000 [28]
Патология наследуется по аутосомно- рецессивному типу Ген гомоцистинурии локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе q 21-q22 1 [29]
Большое внимание уделяется ДНК-диагностике гомоцистинурии Наиболее частыми мутациями (до 45%), считаются I278T и Т335М Установлено, что последняя обусловливает развитие Вє-резистентной формы гомоцистинурии, в то время как му тация I278T влечет за собой формирова ние В6-зависимого фенотипа [30]
|
|
|
