 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 1 глава
|
|
|
|
Одной из основных характеристик популяций является количественная оценка груза наследственных болезней.
возможность оценить частоту как отдельных наследственных болезней, так и групп заболеваний, а также всех наследственных болезней в целом Частота для некоторых наследственных болезней может быть недооценена в связи с тем, что регистр существует менее 50 лет, а некоторые аутосомно-доминантные болезни проявляются позже. Суммарные данные о частоте врожденной и наследственной патологии в провинции Британская Колумбия, базирующиеся на мониторинге более чем 1 млн. новорожденных, приведены в табл. 3.2.
Из табл. 3.2 следует, что в Британской Колумбии самыми частыми являются ауто- сомно-рецессивные, затем аутосомно-до- минантные и самыми редкими - Х-сцеп- ленные рецессивные заболевания.
По-видимому, самые систематичные данные о грузе наследственных болезней в популяциях дает регистр одной из провинций Канады - Британской Колумбии. Он был создан в 1952 г. В регистр включаются все данные о больных с диагностированной наследственной патологией, поступающие из клиник, от частнопрактикующих врачей, учреждений социального обеспечения и т.д. (всего 60 источников регистрации), а также статистические данные о численности населения, его рождаемости, смертности, движении населения провинции. Диагнозы классифицируются согласно МКБ9. В результате объединения этих данных появляется
Таблица 3 2 Частота наследственной и врвждеиной патологии в лрввииции Британская Колумбия, по данным
Регистра соствяния здоровья населения провинции [3]
Категории заболеваний Частота на 1 млн. новорожденных Процент от числа новорожденных
Аутосомно-доминантные 1395,4 0,14
|
|
|
Аутосомно-рецессивные 1655,3 0,17
Х-сцепленные рецессивные 532,4 0,05
Материалы о частоте наследственных болезней в популяции Британской Колумбии не единственные в мировой литературе. Впервые такие данные были получены еще в 1959 г. A.Stevenson для Сев. Ирландии [4]. Автор использовал обзорный метод получения данных: одномоментно были получены сведения о больных с предположительно наследственной патологией от всех практикующих врачей в популяции Сев. Ирландии. Распространенность аутосомно-доминантной и аутосом- но-рецессивной патологий была существенно выше, чем в Британской Колумбии: отягощенность аутосомно-доминантной патологией составила 10/1000, аутосом- но-рецессивной - 2,1/1000 и Х-сцеплен- ной рецессивной патологией - 0,4/1000. Результаты работы A.Stevenson многократно подвергались критике, причем в основном она касалась точности установления типа наследования заболеваний. Значительная часть болезней, которые A.Stevenson считал аутосомно-доминант- ными, таковыми в настоящее время не считаются, а, кроме того, многие состояния, включенные в перечень для регистрации A.Stevenson, лишь условно можно называть патологическими.
В последующем данные о частоте мен- делирующих наследственных болезней в популяциях человека были получены и другими исследователями. В большинстве случаев эти сведения выведены путем суммирования материалов из разных статей, посвященных эпидемиологии наследственных болезней в разных популяциях. В результате представленные данные были скорректированы и была определена частота изучаемых заболеваний (вместо распространенности, которая обычно приводится в литературе) [4-9]. Частота разных типов менделирующих заболеваний в этих работах варьирует от 0,7 до 10 для аутосомно-доминантных заболеваний, от 1,0 до 2,5 для аутосомно- рецессивных заболеваний и от 0,4 до 0,5 для Х-сцепленных заболеваний на 1000 новорожденных.
|
|
|
Наибольшие колебания наблюдаются в оценке частоты аутосомно-доминантных заболеваний, которая, по данным разных источников, различается больше чем на порядок. Это связано с включением или невключением таких аутосомно-доминантных признаков, которые условно можно считать патологическими, как семейная гиперхолестеринемия, взрослый тип полики- стоза почек и некоторых других. Пенет- рантность этих признаков в терминах патологических состояний достаточно низкая, и поэтому их включение в список регистрируемых доминантных состояний скорее отражает точку зрения конкретного автора или авторов.
Частота аутосомно-рецессивных заболеваний колеблется, по данным разных источников, всего в два раза, что, скорее всего, связано с более строгими критериями отбора заболеваний с этим типом наследования, а также с тем, что среди них реже встречаются такие состояния, которые только условно можно считать патологическими. Оценка частоты Х-сцепленных рецессивных состояний практически не варьирует по причине, которая уже указана ранее. Можно предполагать, что оценки частот наследственных болезней в популяции, полученные таким способом, должны быть завышены, хотя трудно оценить, насколько. В относительно недавно опубликованной статье [10] сделана очередная попытка ревизии размеров груза наследственных болезней в популяциях человека. По представленным данным, распространенность аутосомно-доми- нантных заболеваний составляет 15, ау- тосомно-рецессивных - 7,5 и Х-сцеплен- ных - 1,5 на 103 новорожденных в гипотетической среднеевропейской популяции. Как уже отмечалось, значения отягощен- ности наследственными болезнями некоторой виртуальной популяции человека в большинстве случаев получены специально предусмотренным для этого случая методом, который неизбежно должен завышать распространенность наследственных болезней, так как базируется на изучении, в большинстве случаев, популяций, обнаруживающих накопление определенных наследственных болезней. Представленные данные об отягощенно- сти наследственными болезнями, по крайней мере, в несколько раз превышают аналогичные показатели, опубликованные ранее сотрудниками Регистра врожденной и наследственной патологии Британской Колумбии [10]. Такие значения отягощенности популяции менделиру- ющей наследственной патологии выглядят малоубедительными еще и по той причине, что это должно приводить к заметному снижению приспособленности популяции, так как все наследственные болезни в большей или меньшей степени снижают приспособленность их носителей и, в результате, к генетической деградации популяции за несколько десятков поколений.
|
|
|
С точки зрения популяционной генетики, дифференциация популяций по величине генетического груза даже более важная проблема, чем размеры генетического груза. В Медико-генетическом научном центре РАМН в течение 20 лет проводится изучение распространенности наследственной паталогии в разных популяциях населения. В названном центре разработана методология одновременного популяционно-генетического и медико-генетического исследования каждой популяции. Оно включило три этапа. На первом этапе медицинские работники (врачи и фельдшеры) обследуемого района по специальной медицинской форме, включающей симптомы и синдромы различных наследственных болезней, представили списки семей, члены которых страдали заболеваниями, указанными в медицинской форме.
Эта форма теоретически позволяет выявлять до 2000 различных наследственных аутосомно-доминантных, аутосомно-ре- цессивных и Х-сцепленных заболеваний приблизительно в той же пропорции, как они представлены в Каталоге менделиру- ющих фенотипов Виктора МакКьюсика [1]. Кроме того, были собраны данные о больных с предположительно наследственной патологией из других медицинских и социальных источников, фиксирующих инвалидов определенного района.
Все собранные данные о больных с предположительно наследственной патологией верифицированы в результате обследования семей врачом-генетиком во время второго этапа. Этот этап позволял исключить из собранной базы данных случаи ненаследственной патологии. Кроме того, врач-генетик составлял родословную каждой семьи.
На третьем этапе все отобранные семьи осмотрены узкими специалистами из московских клинических институтов для уточнения диагноза выявленной патологии. В отдельных случаях использовались инструментальные и лабораторные методы исследования. В частности, при подозрении на наследственную патологию обмена веществ образцы мочи и крови больных отправляли в Москву в Медико- генетический научный центр для проведения соответствующей биохимической диагностики. С учетом метода регистрации, собранный материал подвергался комплексному сегрегационному анализу, который, с одной стороны, позволял подтвердить аутосомно-доминантное или ауто- сомно-рецессивное наследование забо леваний для семей, где был также болен один из родителей, и семей где оба родителя были здоровы а с другой - давал возможность оценить долю, так называв мых «спорадических» (то есть ненаследственных) случаев и вычленить пациентов с вновь возникшими доминантными забо леваниями После исключения спорадических случаев заболеваний фенотипиче- ски сходных с наследственной патологи ей рассчитывалась отягощенность иссле дованнои популяции аутосомно доминантными, аутосомно-рецессивными и X сцепленными заболеваниями
|
|
|
Одновременно и параллельно с медико генетическими исследованиями проводились популяционно генетические исследования, которые ставили перед собой целью изучение генетической структуры популяций
Медико и популяционно-генетические исследования были проведены в северных, центральных и южных регионах России Исследованы не только популяции русских, но также адыгейцев, марийцев и чувашей В целом, численность обследованных попу ляций в России превысила 1 5 млн чело век Характеристика собранного в российских популяциях медико-генетического материала приведена в табл З 3
Результаты медико-генетического исследования россииских популяций представлены в табл 3 4
| Таблица 3 3 Общая характеристика медико-генетических данных, собранных в российских популяциях вбщей | |||
| численностью бояее 1,5 млн. человек | |||
| Тип наследования заболевании | Общее | Общео | Число |
| число семей | число больных | нозологических форм | |
| Аутосомно доминантные заболевания | |||
| Аутосомно рецессивные заболевания | |||
| X сцепленные заболевания | |||
| Всего |
Таблица 3 4 Сравнительная таблица отягощеииости населения моногенной наследственной патологией различных популяции России [21, 22]
Населенный пункт Численность Отягощенность (10')
аутосомно аутосомно- Х-сцепленные
доминантные рецессивные заболевания
заболевания заболевания
Республика Адыгея (адыгейцы) (11]
|
|
|
| Село | 1 07 ±013 | 1 41 ±015 | 0 50 ± 0 09 | |
| Республика Марии Эл (мариицы) [12] | ||||
| Малые города | 41 409 | 114 ± 0 17 | 0 81 ±014 | 0 81 ±014 |
| Село | 130 262 | 223 ± 013 | 1 43 ± 0 10 | 0 33 ± 0 05 |
| Кировская область [13] | ||||
| Малые города | 153 690 | 0 65 ± 0 04 | 057 ±0 04 | 0 37 ± 0 05 |
| Село | 111 050 | 1 56± 0 12 | 1 28 ±011 | 0 36 ± 0 07 |
| Краснодарский край [11,14] | ||||
| Краснодар 1 | 280 700 | 101 ±002 | 0 54 ± 0 03 | 0 44 ± 0 04 |
| Краснодар 2 | 145 900 | 1 08 ± 0 08 | 0 72 ± 0 07 | 0 20 ± 0 06 |
| Костромская область [15,16,17] | ||||
| Кострома | 218 875 | 0 75 ± 0 001 | 0 42 ± 0 04 | 017 ±003 |
| Малые города | 109 733 | 0 89 ± 0 09 | 0 52 ± 0 07 | 0 32 ± 0 08 |
| Село | 89 743 | 1 25 ±012 | 090 ±010 | 0 42 ± 0 09 |
| Брянская область [17] | ||||
| Малые города | 62 370 | 091 ±021 | 0 54 ± 0 09 | 022 ±006 |
| Село | 1 01 ±013 | 0 81 ±018 | 039 ±012 | |
| Республика Чувашия (чуваши) [18] | ||||
| Малые города | 41 700 | 062 ±012 | 091 ±015 | 040 ±009 |
| Село | 146 500 | 1 82 ± 011 | 1 25 ±004 | 047 ±006 |
Из результатов медико генетических исследований российских популяций, представленных в табл. 3.4, следует, что распространенность аутосомно-доми- нантных и аутосомно-рецессивных заболеваний в сельских популяциях примерно вдвое выше, чем в городских (исключение составляет популяция Краснодарского края, где отягощенности аутосомно-до- минантными и рецессивными заболеваниями городских и сельских популяций достоверно не различаются). В то же время распространенность Х-сцепленной рецессивной патологии оказалась приблизительно одинаковой во всех исследованных популяциях, что, возможно, связано с тем, что абсолютные значения отягощенности Х-сцепленной рецессивной патологией населения самые низкие и обычно не превышают значения 1 на 2000 обследованных мужчин. Кроме того, что существует отчетливая генетическая дифференциация сельских и городских популяций по грузу доминантных и рецессивных заболеваний, достоверные различия в отягощенности наследственными болезнями обнаруживаются также между некоторыми городскими и некоторыми сельскими популяциями.
К этому следует добавить, что (1) во всех обследованных российских популяциях груз аутосомно-рецессивных заболеваний был равным или даже меньшим, чем груз аутосомно-доминантных заболеваний (табл. 3.4); (2) частота близкородственных браков у родителей больных с ау- тосомно-рецессивными заболеваниями была очень низкой, превышая, в то же время, существенно частоту близкородственных браков в общей популяции; (3) в популяциях России оказалось возможным выделить условно частые формы аутосомно-доминантных, рецессивных и Х-сцепленных заболеваний. Их доля в общем спектре соответствующих заболеваний оказалась относительно небольшой, но больные с этими частыми заболеваниями определяют значительную часть груза аутосомно и Х-сцепленно наследующихся болезней (до 60%).
Следует упомянуть, что значения распространенности наследственной патологии сельских популяций в наших исследованиях близки к частотам менделирующих заболеваний в Регистре инвалидизирую- щей наследственной и врожденной патологии Британской Колумбии (Канада)
Таким образом, основной вывод, который следует из результатов изучения распространенности менделирующей наследственной патологии в популяциях России, заключается в том, что обнаруживается генетическая дифференциация по грузу наследственных болезней между отдельными изученными популяциями по их отягощенности аутосомными болезнями и, следовательно, по частотам генов, вызывающих наследственные болезни.
Из теоретической популяционной генетики известно, что причиной генетически неоднородных популяций может быть ряд случайных факторов, таких как инбридинг, дрейф генов, эффект родоначальника (реальная возможность определить общего родоначальника для всех больных с редким наследственным заболеванием, выявленным в соответствующей популяции), мутационный процесс, некоторые особые типы миграций (в обычных случаях миграции ведут к уменьшению генетической дифференциации популяций и выравниванию частот генов в популяциях, обменивающихся мигрантами), а также один систематический фактор - естественный отбор [23] Некоторые из перечисленных факторов популяционной динамики легко могут быть отвергнуты как причина наблюдаемой нами генетической дифференциации российских популяций по частотам генов наследственных болезней. Например, дифференциация по грузу наследственных болезней городских и сельских популяций практически всех обследованных территорий не может быть связана с действием отбора, так как условия жизни, по большому счету, городских и сельских популяций одной территории примерно одинаковы Более того, если отбор действует интенсивнее на сельские популяции то груз наследственных болез ней в них должен быть меньше чем в городских, а не наоборот Причинами диф ференциации по грузу наследственных болезней не могут быть также мутационный процесс и миграции У нас нет никаких оснований предполагать что интен сивность мутационного процесса в сельских популяциях существенно выше чем в городских Проведенное нами специальное исследование по частотам вновь возникающих доминантных мутаций вызывающих различные наследственные болезни показало что они возникают с одинаковой частотой в городском и сельском населении Изученные нами в обследо ванных популяциях характеристики мигра ционных процессов показали, что в зле ментарных популяциях[1] они весьма интенсивны и разнонаправлены Нам ни разу не удалось выявить направленных миграции которые могли бы вести к возникновению генетической дифференциации
Остаются несколько случайных факто ров популяционной динамики которые можно рассматривать в качестве причины дифференциации популяций по грузу на следственных болезней - инбридинг, дрейф генов и эффект родоначальника Инбридинг, как известно ведет к увеличе нию доли гомозигот в популяции и напро тив снижению доли гетерозигот, по срав нению с ожидаемыми долями, которые описываются уравнением равновесия генных частот Харди-Вайнберга (р2 + 2pq + q2 = 1) S Wright [19] предложил для оценки откло нения от ожидаемой гетеро/гомозиготно сти в подразделенной популяции (то есть состоящей из субпопуляций) использовать так называемый «коэффициент инбридин га» (F) F = Н<хвр) - Н(набпЮдаемая) / Н(хвр), где Н(хвр) - ожидаемая гетерозиготность в равновесной популяции, а Н{Набпюдаемая> - наблюдаемая гетерозиготность в реальной популяции
S Wright предложил также различать несколько типов коэффициента инбридин га в зависимости от того, среди кого наблюдается избыток или недостаток гете розигот Так, если избыток/недостаток ге терозигот встречается среди части индивидуумов по сравнению с субпопуляцией, к которой они относятся, то такой показа тель называется неслучайным коэффици ентом инбридинга (F,s) и он отражает уро вень ассортативных браков[2] в субпопуляции в частности, частоту браков между родственниками Эта частота может быть ниже ожидаемой в субпопуляции, и тогда F,s становится отрицательным (что было типично практически для всех изученных нами российских популяции) или выше ожидаемой и тогда F|S становится положи тельным (во всех изученных нами популяциях Средней Азии значения F(S были по ложительными благодаря традиции за ключения близкородственных браков) Ее ли избыток/недостаток гетерозигот обна руживается при сравнении субпопуля- ции(й) со всей популяцией, к которой они относятся, то такой коэффициент инбридинга называется случайным (FST) FST не бывает отрицательным но может быть нулевым, так как он отражает долю браков между родственниками в реальной популяции, по отношению к ожидаемой доле браков между родственниками в популя ции такой же численности при условии что все браки заключаются случайно (в та кой виртуальной популяции определенная пропорция браков между родственниками разной степени родства неизбежна) Если избыток/недостаток гетерозигот выявля ется при сравнении индивидуумов со всей популяцией, к которой они относятся, то такой коэффициент инбридинга называет- ся тотальным {F,T). Тотальный инбридинг (Fr) является производным от случайного и неслучайного инбридинга. Иными словами, коэффициент инбридинга выступает в качестве меры родстаа по происхождению для любой пары генов у индивидуумов и в популяции.
Из перечисленных выше показателей, которые могли бы привести к дифференциации популяций по генам наследственных болезней, можно было исключить инбридинг, если понимать его как неслучайный инбридинг, так как уже было указано, что практически во всех обследованных нами российских популяциях, не только городских, но и сельских, значения F,s были отрицательными (избегалось заключение браков между близкими родственниками), и по этим значениям FiS популяции практически не различались. Эффект родоначальника, который также можно рассматривать как один из видов инбридинга, в обследованных нами российских популяциях не играл заметной роли в формировании генетической дифференциации популяций по грузу наследственных болезней. Только в редких случаях для некоторых доминантных заболеваний выявлено накопление на определенных территориях, когда все больные имели общего предка. 6 большинстве случаев, даже при относительно большом числе больных, относящихся к одной родословной, эти больные проживали на значительном расстоянии друг от друга и, несомненно, относились к разным популяциям высокого иерархического уровня.
Поэтому наибольший интерес представляло исследование связи между отягощен- ностью наследственными болезнями популяций и величиной случайного инбридин- f а, который является количественной мерой дрейфа генов (под дрейфом генов понимают случайное изменение в частоте генов при переходе популяции в следующее поколение)
Мы попытались проверить связана ли вариация в отягощенности различных российских популяций аутосомно-доми- нантной и аутосомно-рецессивной патологией с вариацией в этих популяциях значений случайного инбридинга В качестве элементарной популяции были выбраны популяции отдельных районов. Всего в ходе обследования было изучено 56 районов, для каждого из которых были известны средние значения случайного инбридинга (FSr) и распространенности аутосомно-доминантных и аутосомно-ре- цессивных заболеваний. Все 56 элементарных популяций были разделены на 12 групп в зависимости от значений в них Fst. Затем был проведен регрессионный анализ зависимости средних значений отягощенности наследственными заболеваниями от величины случайного инбридинга в группах.
Коэффициенты корреляции (по Спирма- ну) составили, соответственно, 0,85 и 0,95 для аутосомно-доминантных и аутосомно- рецессивных заболеваний Коэффициент корреляции между распространенностью аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных заболеваний на обследованных территориях был также очень высоким и составил 0,91. Столь четкая зависимость распространенности наследственных заболеваний от случайного инбридинга в популяциях позволяет предположить, что наиболее важным фактором, определяющим вариацию в грузе наследственных болезней в российских популяциях, является дрейф генов [20]. Это предположение получило дополнительное подтверждение в результате специально спланированного исследования в популяции республики Марий Эл. Генетическая структура этой популяции была тщательно исследована с помощью классических иммунобиохимических и ДНК-маркеров. Затем с помощью методов компьютерной геногеографии были построены гено- географические карты генетических расстояний для генетических маркеров и генов аутосомно-доминантных и аутосомно-ре- цессивных заболеваний как для условно нейтральных генетических маркеров, так и для генов наследственных болезней Выявлено существенное сходство в территориальном распределении генетических расстояний для всех трех генетических систем Это подтверждается корреляционным анализом Корреляция (р) между картами для генетических маркеров и аутосомно-рецессивных заболеваний составила 0,65, а между картами для генетических маркеров и аутосомно-доминантных заболеваний - 0,67 Хорошо известно, что территориальная изменчивость генетических характеристик нейтральных маркерных генетических систем, таких как FSt или генетические расстояния, определяется преимущественно генетическим дрейфом и миграциями Сходство в характере территориальной изменчивости нейтральных генов и генов наследственных болезней является убедительным доказательством важности генетического дрейфа в формировании генетической дифференциации в российских популяциях по генам редких наследственных болезней. В то же время уровень этой дифференциации по «вредным» генам наследственных болезней незначительный, что является следствием действия на эти гены естественного отбора [12]
3.3. Различия в частотах менделирующих заболеваний между отдельными популяциями или этническими группами
Прежде чем перейти к проблеме дифференциации популяции человека по частотам отдельных наследственных болезней, приведем данные о наиболее частых менделирующих заболеваниях в Европе по Картеру (С Carter) [6], которые определяют размер груза наследственных болезней в Европе Эти данные будут дополнены результатами сходного исследования [10] (табл 3 5-3 7)
Уже указывалось на некоторые особенности в отборе материала Картером, который положен в основу этих таблиц В недавней работе [10] многие показатели частоты наследственных болезней, представленные Картером, были пересмотрены в сторону уменьшения Правда, при этом список наследственных болезней, встречающихся в Европе с заметными частотами, был существенно дополнен Следует заметить, что список относительно частых наследственных заболеваний, обнаруженных в ходе исследований российских популяций во многом сходен со списком частых заболеваний в других странах, представленных в табл. 3 5-3 7 Так или иначе, списки частых наследственных болезней, представленные Картером [3, 10] и другими исследователями, показывают, какие наследственные болезни в большой, не- подразделенной популяции являются относительно частыми, а какие более редкими, когда барьеры разного сорта для потока генов, существующие в реальных популяциях, игнорируются Эти списки оказываются также полезными для выявления накопления или, напротив, заметного уменьшения частоты определенных наследственных болезней в отдельных популяциях Если различия в общей отягощенности менделирующими наследственными болезнями между отдельными популяциями были найдены только в наших исследованиях, то различия в частоте отдельных, особенно часто рецессивных заболеваний, были обнаружены достаточно давно в ряде популяций или даже в этнических группах Обычно такие популяции принято называть изолированными, или изолята- ми, хотя в большинстве случаев по своим характеристикам они не отвечают тем требованиям, которые первоначально закладывались в понятие «изолят» и которые предусматривали, прежде всего, ограниченную численность популяции и отсутствие или незначительную по размерам миграцию Особенно важным в определении изолята, несомненно, является его численность В бесконечно большой, так называемой «менделевской» популя-
| Таблица 3 6 Наиболее частые аутосомно-рецесснв- | ||||
| ные заболевания в Европе (в расчете на 10 000 но | ||||
| ворожденных) [0,10] | ||||
| Нозологическая форма | Частота | |||
| Гемохроматоз | 30 0 | |||
| Муковисцидоз | ||||
| Олигофрения | ||||
| Фенилкетонурия | ||||
| Тугоухость врожденная | ||||
| Спинальная мышечная атрофия | ||||
| Адреногенитальный синдром | 1,0 | |||
| Слабовидение (пигментные дистрофии) | 1,0 | |||
| Поясно конечностная миопатия | 1,0 | |||
| Серповидноклеточная анемия | 1,0 | |||
| Цистинурия | ||||
| Мукополисахаридоз Ітип | ||||
| Мукополисахаридоз II тип | ||||
| Мукополисахаридоз, тип III В | 0,4 | |||
| Болезнь Тея-Сакса | 0,4 | |||
| Метилмалоновая ацидурия | 0,3 | |||
| Лейкодистрофия метахроматическая | ||||
| Атаксия Фридрейха | 0,2-0 5 | |||
| Врожденная глаукома | 0,2 | |||
| Галактоземия | 0,2 | |||
| Гомоцистинурия | 0,1 | |||
| Болезнь Вильсона-Коновалова | 0,3 | |||
| Таблица 3 5 Нанболое частью аутесемно-домниантные заболевания в Европе (в расчете на 10 ООО новорожденных) [6,10] | ||||
| Нозологическая форма | Частота | |||
| Семейная гиперхолестеринемия | - | |||
| Поликистоз почек (взрослый тип) | ||||
| Хорея Гентингтона | 04-08 | |||
| Множественные экзостозы | 01-0 2 | |||
| Нейрофиброматоз | ||||
| Краниосиностозы | - | |||
| Врожденный сфероцитоз | - | |||
| Перонеальная мышечная атрофия (Шарко-Мари-Тус невральная амиотрофия) | ||||
| Миотоническая дистрофия | ||||
| Голопрозэнцефалия | 1 7-017 | - | ||
| Слабовидение детское (пигментныи ретинит) | 1 0 | - | ||
| Тугоухость детская | 1 0 | - | ||
| Отосклероз | 1 0 | |||
| Туберозныи склероз | 1 0 | 03-06 | ||
| Семейный полипоз толстого кишечника | - | |||
| Несовершенный дентиногенез | 1 0 | 1 3-1 6 | ||
| Синдром Ван дер Вуда | - | |||
| Танатофорная карликовость | - | |||
| Мозжечковая атаксия | ||||
| Спастическая параплегия | ||||
| Синдром марфана | ||||
| Несовершенный остеогенез | - | |||
| Ретинобластома | - | |||
| Синдром ДиДжорджи | 0 25 | |||
| Синдром Тричера-Коллинза | - | |||
| Порфирии | 0 2 | |||
| Болезнь Гиршпрунга | - | |||
| Ахондроплазия | - | |||
| Синдром Элерса-Данло | ||||
ции браки между близкими родственниками теоретически происходить не могут Однако в популяции ограниченной численности все индивидуумы в какой-то степени являются друг другу родственниками Из теоретической популяционной генетики известно, что в популяции постоянного размера, в отсутствие мутаций, коэффициент инбридинга стремится к единице Если такая популяция испытывает действие какого-либо линейного систематического фактора (например, мутационного процесса, или миграции), то коэффициент инбридинга будет меньше 1 Важно, однако, что в любой популяции конечного размера будет наблюдаться больший или меньший инбридинг и это зависит от ее величины, а точнее, эффективной величины, которая обычно принимается равной '/з цензовой величины популяции [21] Об этом уже упоминалось при рассмотрении случайного инбридинга в популяции. Следовательно, чем меньше эффективный размер популяции, тем выше в ней будет инбридинг. К этому следует добавить, что между инбридингом и дрейфом генов существуют прямые взаимоотношения и что дрейф генов в популяции небольшой численности может действовать против отбора, повышая частоту даже тех генов, которые снижают приспособленность их носителей. Поэтому, когда речь идет о накоплении отдельных наследственных заболеваний в популяции большой численности, то такую популяцию вряд ли можно называть изолятом, но ее генетическая структура, а точнее, ее генетическая подразделенность и/или ее этническая и демографическая история могли создавать или даже продолжают создавать условия, когда в пределах большой популяции отдельные субпопуляции существовали или существуют как изолированные популяции относительно небольшой численности. Прежде чем мы перейдем к рассмотрению примеров накопления менделирующей наследственной патологии в отдельных популяциях, необходимо ввести понятия еще о двух популяционных феноменах - эффекте основателя и эффекте «горлышка бутылки», которые нередко выступают в качестве ведущих факторов, определяющих накопление редкой наследственной патологии в изолированных популяциях.
|
|
|
