 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 4 глава
|
|
|
|
Генеалогический анализ. Заболевания этой группы, за редким исключением, наследуются аутосомно-рецессивно В родословных больных встречаются указания на родство родителей, происхождение их из одной местности, обращают на себя внимание сходная патология или случаи ранней смерти у братьев или сестер пробандов
Гипераммониемия, обусловленная дефицитом фермента цикла синтеза мочевины - орнитин транскарбамилазы, передается по Х-сцепленному доминантному типу. При этом мальчики и девочки болеют приблизительно одинаково часто. Однако патология у мальчиков протекает гораздо тяжелее и обычно ведет к летальному исходу в раннем возрасте. У лиц женского пола заболевание может быть выявлено случайно под влиянием неблагоприятных воздействий или специальных провокационных тестов (нагрузка белком).
Сроки манифестации. По срокам манифестации аминоацидопатии можно условно разделить на две группы. Для неке- тотической гиперглицинемии с наследственным нарушением цикла образования мочевины характерна очень ранняя и острая манифестация с быстрым ухудшением состояния детей. Нередко начальные симптомы этих болезней появляются у новорожденных после первого прикладывания к груди. Остальным заболеваниям, вызванным нарушением метаболизма аминокислот, свойственна менее бурная и более поздняя манифестация (как правило, на первом году жизни) после некоторого бессимптомного периода.
Клинические проявления. Основной клинический симптомокомплекс наследственных болезней аминокислотного обмена включает следующие признаки:
• судорожный синдром;
• упорная рвота, отказ от еды, гипотрофия;
• респираторный и нейродистресс-син- дромы;
|
|
|
• нарушение психомоторного развития, умственная отсталость.
Помимо перечисленных симптомов, у больных детей могут отмечаться нарушение мышечного тонуса, спастический тет- рапарез, гепатомегалия, дерматит, ломкость и сухость волос.
Биохимические проявления включают:
• увеличение содержания соответствующих аминокислот в крови и моче;
• повышение почечной экскреции продуктов нарушенного аминокислотного обмена;
• увеличение уровня аммиака в крови (при некоторых заболеваниях).
Дифференциальная диагностика осуществляется, в первую очередь, с последствиями пре- и интранатального поражения центральной нервной системы, нейро- инфекциями, органическими ацидуриями, а также внутри группы аминоацидопатий.
Фенотипические проявления наследственных болезней, обусловленных нарушением метаболизма аминокислот, не обладают достаточной специфичностью для установления точного диагноза на основании результатов клинического обследования. В связи с этим большое значение имеет исследование обменных нарушений- определение содержания аминокислот и аммиака в крови и моче, определение спектра органических кислот мочи. Для подтверждения диагноза используется анализ активности ключевого фермента в лейкоцитах, фибробластах, эритроцитах. В последние годы получили распространение моле- кулярно-генетические методы диагностики путем выявления мутантного гена.
Лечение наследственных болезней аминокислотного обмена у детей основано на следующих принципах [1]:
• исключение из рациона больных продуктов, содержащих белки животного происхождения;
• ограниченное потребление белков растительного происхождения с учетом минимальной суточной потребности ребенка в той аминокислоте, метаболизм которой нарушен;
• применение полусинтетических лечебных продуктов, созданных на основе гидролизатов белка или смесей аминокислот, для восполнения дефицита белка, незаменимых аминокислот и обеспечения адекватного роста и развития ребенка;
|
|
|
• равномерное распределение диетической белковой нагрузки в течение дня;
• обеспечение высокой калорийности рациона ребенка за счет включения высококалорийных добавок и малобелковых крахмалсодержащих продуктов;
• назначение препаратов, активирующих альтернативные пути метаболизма (аргинин, цитруллин, цитрат натрия);
• применение медикаментозных средств, усиливающих связывание и выведение накапливающихся в организме продуктов нарушенного обмена (карнитин, глицин, бен- зоат натрия);
• назначение кофакторов энзимных реакций (биоптерин, витамины);
• антиконвульсантная и ноотропная терапия (по показаниям);
• интенсивная терапия в остром периоде с использованием гемофильтрации и перитонеального диализа.
В качестве одного из возможных методов лечения ряда наследственных амино- ацидопатий, в частности гипераммониемии, обусловленной дефицитом орнитин транс- карбамилазы, рассматривается трансплантация печени. Генная терапия заболеваний пока не разработана.
Прогноз при многих болезнях аминокислотного обмена зависит от сроков начала, интенсивности и правильности терапии. Большие успехи достигнуты при профилактическом лечении детей с фенилкетону- рией, выявленных по программе массового скрининга.
4.1.1.2. Классическая
фенилкетонурия
Классическая фенилкетонурия впервые была описана A.Folling в 1934 г. Автор наблюдал двух сибсов, страдавших умственной отсталостью, в моче которых была выявлена фенилпировиноградная кислота. A. Foiling предположил, что данное заболевание связано с нарушением обмена фенилаланина, и назвал его фенилпирови- ноградной олигофренией. Несколько позже, в 1937 г., L.Penrose предложил принятое в настоящее время наименование - фенилкетонурия.
Частота. Заболевание является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота патологии среди новорожденных, по данным массового обследования, в различных странах в среднем составляет 1: 8000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: наиболее высокая частота отмечена в Ирландии и Турции (1: 4500), самая низкая - в Японии (1: 80 000). В России частота фенилкето- нурии (ФКУ) - 1: 7200 новорожденных.
|
|
|
Генетические данные и патогенез. Тип наследования - аутосомно-рецессив- ный. Ген локализован на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q24.1. Заболевание отличается исключительной генетической гетерогенностью- в различных этнических группах населения выявлено около 300 вариантов генных мутаций.
В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, осуществляющего превращение фенилаланина в тирозин. Впервые низкую активность данного фермента в печени больных фе- нилкетонурией обнаружил G.Jervis в 1953 г.
Предполагается, что тяжесть патологии, степень поражения интеллекта зависят от генотипа, определяющего остаточную активность фенилаланингидроксилазы (от 0 до 50% нормальной активности) и выраженность гиперфенилаланинемии. Выявлены определенные мутации гена, обусловливающие развитие тяжелой формы фе- нилкетонурии с крайне низкой или нулевой активностью фермента или легкой формы болезни - с умеренной гиперфенилалани- немией и относительно высокой активностью фенилаланингидроксилазы.
Патогенез заболевания изучен недостаточно. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и ряда его производных: фенилпировиноградной, фенилмо- лочной, фенилуксусной кислот, фенилэти- ламина, фенилацетилглутамина и др. Предполагается, что поражение нервной системы при ФКУ является результатом влияния ряда неблагоприятных факторов, в частности, прямого токсического действия фенилаланина и его дериватов, дефицита тирозина, расстройств мембранного транспорта других аминокислот, нарушений в обмене белков, липо- и гликопротеи- нов [2]. В последнее время большое значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиа- торов (катехоламинов и серотонина), играющих исключительно важную роль в созревании и функционировании центральной нервной системы.
Клиническая характеристика. Клинические проявления ФКУ обнаруживаются на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни бывают вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыги- вания, нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный «мышиный» запах. Отчетливо формируется задержка статико- моторного и психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. Характерны следущие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У некоторых больных одним из проявлений патологии может быть склеродермия.
|
|
|
Эпилептические приступы встречаются почти у половины пациентов и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. Обычно отмечаются пароксизмы по типу инфантильных спазмов, могут наблюдаться абсансы. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются антикон- вульсантной терапии.
При отсутствии специфического лечения болезнь медленно прогрессирует, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени, Ю составляет около 20 ед. (N 85-115 ед.). В психологическом статусе больных отмечают несформированность игровой и предметной деятельности, отсутствие дифференцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрессивной и импрессивной речи. Могут наблюдаться двигательные стереотипии, насильственные движения, психопатоподобные или ши- зофреноподобные нарушения.
Лабораторные и функциональные исследования. На электроэнцефалограмме обычно выявляются типичная пароксиз- мальная активность или признаки снижения порога судорожной готовности. Магнитно- резонансная картина головного мозга обследованных больных демонстрирует симметричное изменение MP-сигналов в пери- вентрикулярных и других областях белого вещества, различную степень кортикальной и субкортикальной атрофии, асимметрию боковых желудочков. Тяжесть нарушений в основном коррелирует со степенью гипер- фенилаланинемии и отражает тщательность соблюдения малобелковой диеты [3].
Морфологическое исследование ткани мозга выявляет нарушение миелинизации, глиоз белого вещества, гипопигментацию черной субстанции. В печени больных обнаруживаются признаки белковой и жировой дистрофии с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функций клеточных органелл.
При биохимическом обследовании детей определяется значительное увеличение уровня фенилаланина в биологических жидкостях - его содержание в крови превышает 900-1200 мкмоль/л (норма 34-101 мкмоль/л). В моче с помощью пробы Феллинга или ее модификаций обнаруживают продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноградную, фенилмолочную, фенилуксусную кислоты.
|
|
|
Критерии диагностики. Диагноз основывается на совокупности генеалогических данных, результатов клинического и биохимического обследования:
• возможный эндогамный или родственный брак родителей больного ребенка;
• аналогичная патология у родных или двоюродных сибсов;
• нарушение психоречевого и моторного развития у пробанда;
• судороги, нарушение мышечного тонуса;
* экзематозные изменения кожи;
• гипопигментация волос, кожи, радужной оболочки глаз;
* своеобразный «мышиный» запах мочи;
* повышенный уровень фенилаланина в крови > 900 мкмоль/л;
• присутствие в моче фенилпировино- градной, фенилмолочной, фенилуксусной кислот;
• положительная проба Фвллинга.
В настоящее время разработаны и внедрены молекулярно-генетические методы выявления генного дефекта. Объектом исследования могут служить лимфоциты, ам- ниоциты, клетки хориона. Диагностика мутантного гена осуществляется определением различных по полиморфизму длин рест- рикционных фрагментов (ПДРФ) гаплоти- пов ДНК, исследованием секвенирующей последовательности ДНК методом полиме- разной цепной реакции и гибридизации с аллель-специфичными олигонуклеотида- ми. Последний метод получил наибольшее применение в связи с высокой чувствительностью, точностью и специфичностью. Это обусловливает значимость молекуляр- но-генетических способов выявления мутантного гена, в частности, на основе генных зондов, не только для установления заболевания в трудных для диагностики случаях, но и для определения гетерозиготного носительства и пренатальной диагностики фенилкетонурии. Подтверждение диагноза исследованием активности энзима нецелесообразно, так как фенилаланин-4- гидроксилаза содержится в гепатоцитах. В большинстве случаев ее активность при классической фенилкетонурии не превышает 1%, а у гетерозиготных носителей составляет около 30% от нормы.
Массовое обследование новорожденных (скрининг). В связи с достаточной распространенностью в популяции, тяжестью клинических проявлений и реальной возможностью профилактического лечения, фенилкетонурия в числе первых наследственных нарушений обмена веществ была включена в список наследственных заболеваний, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения для раннего выявления среди новорожденных. Для этой цели во многих странах мира, в том числе в России, осуществляется массовое обследование детей в родильных домах с определением уровня фенилаланина в крови различными полуколичественными и количественными методами (флюориметрическим, микробиологическим и др.). Начиная с середины 60-х годов прошедшего столетия в мире осуществлено массовое обследование свыше 150 млн. новорожденных и выявлено более 10 тыс. больных фенилкетонурией [4].
Забор крови у новорожденных в возрасте 4-5 дней производится на хромато- графическую бумагу или в специальные капилляры. Реже объектом исследования является моча. Анализ производится в специализированных лабораториях, способных осуществлять большие объемы исследований. Выявление у новорожденного гиперфенилаланинемии служит основанием для повторного определения уровня фенилаланина в крови количественными методами.
В Российской Федерации для массового обследования на фенилкетонурию используется флюориметрический метод исследования содержания фенилаланина в крови. В течение последних лет скринингом было охвачено около 90% всех новорожденных.
При обнаружении стойкой гиперфенилаланинемии проводится дифференцирование классической фенилкетонурии от атипичных (злокачественных) форм болезни, обусловленных дефектом биоптеринов. Конечной целью программы массового скрининга является установление диагноза и назначение специального лечения в первые недели жизни детей (не позднее 4-не- дельного возраста).
Лечение. L.Woolf и D.Vulliamy в 1951 г. впервые предложили использовать для лечения больных детей диету, включающую продукты с низким содержанием фенилаланина. Применение подобной диеты было обосновано тем обстоятельством, что фенилаланин является незаменимой аминокислотой, организмом млекопитающих не синтезируется и его единственным источником для человека служат пищевые продукты С тех пор накоплен большой опыт по диетическому лечению больных, отработаны основные принципы терапии, созданы новые лечебные продукты, позволяющие провести коррекцию пищевого рациона и полностью обеспечить потребности детей в питательных веществах, микроэлементах, витаминах и др
Главным способом лечения фенилкето- нурии является диетотерапия (принципы диетотерапии см раздел 9 4 главы 9), ограничивающая поступление в организм белка и фенилаланина до минимальной суточной потребности, которая зависит от возраста ребенка (табл 4 111) Известно, что дети раннего возраста нуждаются в относительно большем содержании фенилаланина в продуктах питания
Допустимое содержание фенилаланина в пище зависит от индивидуальной толерантности организма к этой аминокислоте и, по- видимому, связано с генетическими особенностями, определяющими степень ферментного дефекта Основным критерием адекватности диеты служит уровень фенилаланина в крови, который в раннем возрасте должен составлять 120-240 мкмоль/л, у детей дошкольного возраста - не превышать 360 мкмоль/л, у школьников - не превышать 480 мкмоль/л У детей старшего школьного возраста допустимо увеличение содержания фенилаланина в крови до 600 мкмоль/л В начале диетического лечения у грудных детей уровень фенилаланина в крови необ
| Таблица 4111 Минимальная потребность в феиил- | |
| аланнне детей различиоге возраста | |
| Возраст детей | Количество фенилаланина |
| (мг/кг массы тела в сут) | |
| До 2 мес | 60-90 |
| 3-6 мес | 45-55 |
| 7-12 мес | 35-40 |
| 1-3 г | 25-35 |
| 4-6 л | 20-25 |
| Старше 7 л | 10-20 |
ходимо контролировать еженедельно, затем на протяжении первого года - 1 раз в 2-3 нед У больных 1-3 лет рекомендуется определять концентрацию фенилаланина в крови ежемесячно В более старшем возрасте допустимо более редкое проведение контрольных исследований 1 раз в 2-3 мес Пищевой рацион строится путем резкого ограничения поступления белковых продуктов животного и растительного происхождения и, следовательно, фенилаланина Из диеты полностью исключают продукты, богатые белком и фенилаланином мясо, рыбу, сыр, творог, яйца, бобовые и др В пищевой рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты - амилофены Амилофены производятся на основе использования кукурузного или картофельного крахмала Они призваны скорригировать питание детей, обеспечив достаточную калорийность и разнообразие меню Амилофены содержат очень мало белка (не более 0,8 г на 100 г продукта) и фенилаланина Основные амилофены саго искусственное, верми шель лапша, крупка, кисели, пудинги, малобелковый хлеб, быстрорастворимые супы и соусы
При проведении диетотерапии ведется строгий учет фактического питания детей с подсчетом всех питательных веществ Особому подсчету подлежат белок и фенилаланин Для облегчения расчетов принято считать, что 1 г условного белка содержит 50 мг фенилаланина
Пищевой рацион больных с фенилкето- нурией, включающий перечисленные выше продукты, содержит резко ограниченное количество натурального белка и всех незаменимых аминокислот, безусловно, необходимых для обеспечения пластических и других обменных процессов растущего организма Для коррекции белкового питания и восполнения недостатка аминокислот детям назначаются специальные лечебные продукты
• белковые гидролизаты, приготовленные на основе гидролизата казеина и содержащие ограниченное количество фенилаланина (не более 75 мг на 100 г сухого продукта);
• смеси L-аминокислот, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие незаменимые аминокислоты.
Основные использующиеся в России гидролизаты белка: Нофелан (Польша), Апонти (США), Лофенолак (США). Среди аминокислотных смесей наибольшее распространение получили Фенил-Фри (США), Тетрафен (Россия), П-АМ универсальный (Великобритания). При расчете дозы гидро- лизата или аминокислотной смеси учитываются долженствующее содержание общего белка в пищевом рационе (составляющее для детей первого года жизни 2,5-3 г/кг массы тела, для детей более старшего возраста - 2 г/кг массы тела) и количество белка, содержащегося в натуральных потребляемых продуктах и амилофенах. Разница между этими двумя цифрами должна быть восполнена за счет условного белка гидро- лизата или смеси L-аминокислот.
При назначении лечебных продуктов необходимо учитывать возраст детей. Так, для больных фенилкетонурией грудного возраста предназначены гидролизаты и аминокислотные смеси, содержащие относительно низкое количество белка: Лофе- налак (15 г белка на 100 г сухого продукта), Афенилак (15,7 г белка на 100 г сухого продукта). Детям от 1,5 до 6 лет предпочтительно назначать Фенил-Фри (20 г белка на 100 г сухого продукта), Фенил-40 (33,3 г белка на 100 г сухого продукта). Для коррекции питания больных старшего возраста применяют Тетрафен (40 г белка на 100 г сухого продукта), П-АМ универсальный (75 г белка на 100 г сухого продукта), Фенил-80 (83,7 г белка на 100 г сухого продукта).
С целью наиболее полноценной коррекции аминокислотного обмена у больных детей в гидролизаты белка или смеси L-аминокислот, как правило, вводят повышенные количества тирозина, триптофана, лейцина, валина и изолейцина, так как известно, что при фенилкетонурии преимущественно страдает метаболизм перечисленных аминокислот. В связи с тем, что рацион детей обеднен рядом жизненно важных органических соединений, в состав смесей входят витамины группы В, А, Е, С, холин, полиненасыщенные жирные кислоты, минеральные вещества, микроэлементы.
Основная трудность при назначении гидролизатов и смесей аминокислот связана с их недостаточно удовлетворительными органолептическими свойствами, не соответствующими вкусу детей. В некоторых случаях перечисленные пищевые продукты вызывают тошноту, рвоту, снижение аппетита, даже полный отказ от еды и диспепсию. Указанные явления требуют временного уменьшения дозы смеси или перевода ребенка на другой гидролизат. Гидролизаты и аминокислотные смеси последнего поколения (Афенилак, Тетрафен, П-АМ, ХР-аналог), как правило, лишены этих неприятных свойств и хорошо переносятся детьми любого возраста.
Для предотвращения развития диспеп- тических нарушений лечение начинают с небольших доз, постепенно в течение 7-10 дней доводя до рассчитанного количества. Так же постепенно в суточном рационе уменьшают долю натуральных продуктов. Суточную дозу гидролизата целесообразно делить на два приема и назначать после еды, а детям грудного возраста - добавлять в каждое кормление, разводя грудным молоком или адаптированными заменителями. Старшим детям для разведения гидролизата используют фруктовые соки, компоты и др.
Несмотря на обогащение аминокислотных смесей и белковых гидролизатов минеральными и другими веществами, больные нуждаются в дополнительном назначении витаминов, в частности, группы В, минеральных соединений, особенно содержащих кальций и фосфор, препаратов железа и микроэлементов. В последние годы была обоснована необходимость применения препаратов карнитина (L-карнитин, Элькар в средней суточной дозе 10-20 мг/кг массы в течение 1-2 мес 3-4 курса в год) для профилактики его недостаточности.
Параллельно осуществляется медикаментозное патогенетическое и симптоматическое лечение ноотропными средствами, препаратами, улучшающими сосудистую микроциркуляцию, по показаниям - антиконвульсантами. Широко используются лечебная гимнастика, общий массаж и др. Комплексная реабилитация детей предусматривает специальные методы педагогических воздействий в процессе подготовки к школе и школьного обучения. Больные нуждаются в помощи логопеда, педагога, в ряде случаев - дефектолога.
Многочисленными наблюдениями доказана эффективность диетотерапии, способной предотвратить поражение центральной нервной системы. Установлено, что степень эффективности лечения, то есть уровень интеллектуального развития больных детей, строго зависит от соблюдения диетических требований, обеспечивающих указанное выше оптимальное содержание фенилаланина в крови. Сравнительное исследование показало, что кратковременное снижение уровня фенилаланина в сыворотке ниже оптимальных величин оказывает меньшее негативное воздействие на последующее развитие детей, чем периодическое превышение этого уровня.
В то же время отмечены и неблагоприятные последствия строгого ограничения приема натуральных высокобелковых продуктов. К ним относятся низкий рост, нарушение минерализации костной ткани с формированием остеопороза и даже повторными переломами длинных трубчатых костей после минимальной травмы. У детей раннего возраста нередким осложнением диетотерапии служит железодефи- цитная анемия. Эти факты подчеркивают важность обеспечения больных детей пищевым рационом, сбалансированным не только по основным ингредиентам и калорийности, но и по минеральным элементам и другим биологически активным веществам.
Настораживают сообщения ряда авторов, что даже своевременно начатая диетотерапия не всегда обеспечивает оптимальное психическое развитие детей. У рано переведенных на диету больных нередко встречаются психопатологические расстройства: снижение познавательных способностей, эмоционально-волевые нарушения, дисфория, девиантное поведение, они испытывают трудности при обучении в школе, особенно при освоении математики и других точных дисциплин [5, 6]. Установлено, что уровень интеллекта детей с фенилкетонурией, получавших адекватное лечение, достоверно ниже, чем у их здоровых сибсов и ниже среднепопуляци- онного уровня. У ряда больных, помимо указанных расстройств нейропсихологиче- ского статуса, были выявлены сочетанные изменения МРТ-картины головного мозга. После отмены диетического лечения указанные нарушения, как правило, усиливались. Данные факты, с одной стороны, поддерживают точку зрения о необходимости неопределенно долго соблюдать малобелковую диету, с другой стороны, они указывают на несовершенство существующих схем лечения и заставляют обратить внимание на другие методы диетической и медикаментозной коррекции.
Установлено, что у больных фенилкетонурией, несмотря на диетическое лечение, обеспечивающее низкое содержание фенилаланина в крови, сохраняются нарушения в обмене катехоламинов и серотонина [7]. Эти обстоятельства дают основания для проведения повторных специальных курсов терапии (2-3 в год) вторичных нейромедиа- торных расстройств препаратами промедиа- торного действия - наком (ДОФА, мадопар) 10-15 мг/кг продолжительностью до 4 нед.
Большие споры вызывает вопрос о длительности диетотерапии. В последнее время большинство врачей принимает точку зрения о необходимости продолжительного выполнения диетических рекомендаций. Обследование детей, прекративших соблюдать диету в школьном возрасте, и де- теи продолжавших получать диетотерапию однозначно показало значительно бо лее высокии уровень интеллектуального развития последних
У больных старшего возраста в том числе подростков безусловно возможно по степенное расширение диеты в связи с улучшением толерантности к фенилалани- ну Коррекция питания осуществляется как правило путем введения в рацион ограни ченного количества круп молока и некото рых других натуральных продуктов содержащих относительно умеренное количест во фенилаланина В период расширения рациона проводятся оценка нервно психического статуса детей контроль электроэнцефалограммы, уровня фенилаланина в крови В возрасте старше 18-20 лет прово дится дальнейшее расширение диеты, од нако и во взрослом периоде пациентам ре комендуется отказаться от высокобелко вых продуктов животного происхождения
Особенно строго подходят к диетотерапии девочек и женщин в репродуктивном периоде Такого рода больным фенилкето- нурией необходимо продолжать диетиче ское лечение для обеспечения рождения здорового потомства Подробнее этот вопрос рассмотрен в разделе, посвященном материнской фенилкетонурии
В качестве дополнительного средства лечения, или как альтернатива диетотера пии предложено назначение больным аминокислот с разветвленной цепью (лей цина изолейцина и валина) а также тиро зина и триптофана Такой способ эффек тивно снижает содержание фенилаланина в тканях организма за счет конкурентного ингибирования транспортных систем
Методы специфической генной терапии пока не нашли применения в клинической практике
В последние годы разрабатывается спо соб снижения уровня фенилаланина в кро ви путем энтерального введения препарата содержащего фенилаланингидроксила- зу растительного происхождения Испытания на животных моделях показали что таким методом удается добиться расщепле ния содержащегося в пищевых продуктах фенилаланина в желудочно-кишечном тра кте и снизить уровень этой аминокислоты в крови на 50% [4, 8]
4.1.1.3. Атипичная фенилкетонурия
Этот термин объединяет несколько кли нически сходных но генетически гетеро генных заболеваний, проявляющихся ги перфенилаланинемией и обусловленных дефицитом тетрагидробиоптерина Пер выи случай атипичной фенилкетонурии описан I Smith в 1974 г хотя предположе ния о генетической гетерогенности фенил кетонурии были высказаны ранее По видимому от 1 до 3% всех случаев фенилкетонурии представлено атипичными форма ми Самой частой среди рассматриваемых состояний является форма, связанная с недостаточностью фермента дигидробиоп теринсинтетазы При обследовании 52 больных с атипичной фенилкетонурией у 37 был выявлен дефект дигидробиопте ринсинтетазы у 14 - дефект дигидропте ридинредуктазы и лишь у одного ребенка была установлена низкая активность гуа- нозинтрифосфатциклогидролазы [9]
Генетические данные и патогенез. Тип наследования этих состояний - аутосомно- рецессивный В табл 4 112 представлены основные сведения о локализации генов дефектах ферментов и частоте атипичных форм фенилкетонурии среди новорожден ных В патогенезе заболеваний ключевую роль играет недостаточность тетрагидро биоптерина вследствие нарушения его синтеза или реактивации Тетрагидробиопте- рин служит кофактором гидроксилирова ния фенилаланина тирозина и триптофа на Дефицит кофактора ведет к метаболи ческим блокам на путях превращения фе нилаланина в тирозин и синтеза предшест венников нейромедиаторов катехоламино- вого и серотонинового ряда - L-ДОФЫ и 5 окситриптофана [10] В тканях и биологических жидкостях больного организма (в
Таблица 4112 Атипичиые формы фониякетонурии
№ п/п Локализация гена________ Дефектный фермент Частота среди новорожденных
1 4р15 31 Дигидроптеридинредуктаза 1 100000
2 11 q22 3-q23 3 Дигидробиоптеринсинтетаза 1 30000
3 14q221-q22 2 Гуанозинтрифосфатциклогидролаза He установлена
том числе в мозге и ликворе) определяется резкое снижение содержания их конечных метаболитов - гомованилиновой и 5-окси- индолуксусной кислот. В сыворотке крови, эритроцитах и спинно-мозговой жидкости уменьшен уровень фолатов.
Клиническая характеристика. Заболевания характеризуются ранней манифестацией. Нередко дети рождаются с низкой массой тела. Первые признаки нарушения развития появляются уже с первых недель жизни и становятся отчетливыми с возраста 4 мес. В клинической картине преобладают выраженная задержка психомоторного развития, тонико-клонические судорожные приступы, повышенная возбудимость, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Обращают на себя внимание экстрапирамидные симптомы: хореиформные движения, нарушение походки, расстройства глотания, гиперсаливация. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводящее к смерти в возрасте 2-3 лет.
|
|
|
