 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 2 глава
|
|
|
|
Эффект основателя подчеркивает тот факт, что при небольшом числе основателей новой популяции эффект дрейфа генов может резко возрастать. Эффект основателя также предполагает, что при небольшом числе основателей популяция будет оставаться относительно небольших размеров в течение, по крайней мере, нескольких поколений. Эффект основателя может сказаться и в популяции достаточно больших размеров (скажем, когда эффективный размер ее превышает 100 человек), если вклад одного или нескольких членов такой популяции будет непропорционально большим по сравнению с другими ее членами.
Эффект «горлышка бутылки» означает резкое уменьшение численности популяции, которое может быть связано с освоением небольшой частью популяции новых территорий или драматическими последствиями эпидемии, что нередко происходило в прошлой истории многих народов мира. Последующий рост популяции после таких событий создает условия для эффективного дрейфа генов и повышает шансы возрастания частот отдельных генов, в том числе и генов наследственных болезней.
Если сначала изолированные популяции привлекали внимание исследователей, прежде всего, как источник для описания новых форм наследственных болезней и детального клинического полиморфизма известных наследственных болезней, то в последнее десятилетие акцент сместился на картирование и идентификацию (клонирование) генов этих болезней, а также выявление в них мутаций [24-26].
До недавнего времени в литературе использовались такие понятия, как «финские» или «еврейские» наследственные болезни, которые описывали накопление некоторых, преимущественно аутосомно- рецессивных, наследственных болезней в этих этнических группах, что отличало финнов и евреев от окружающих их попу-
|
|
|
| Таблица 3 7 Наиболее частые Х-сцеллеиные рецес | |
| сивные заболевания в Европе (в расчете иа 10 ООО | |
| новорожденных) [6,10] | |
| Нозологическая форма | Частота |
| Миопатия Дюшенна | 4,0 |
| Гемофилия А | 2,0 |
| Ихтиоз | 2,0 |
| Олигофрения | 1,0 |
| Синдром ломкой Х-хромосомы | 5,0 |
| Эктодермальная дисплазия | 1,0 |
| Гемофилия В | 0,2 |
| Адренолейкодистрофия | 1,0 |
| Ювенильный нейрофункциональный | 1,0 |
| липофусциноз | |
| Тугоухость | 0,1 |
| Нистагм | 0,1 |
| Глазной альбинизм | 0,1 |
| Гипофосфатемический рахит | 1,0 |
ляций с иной историей и иной динамикой факторов популяционной структуры, таких как степень этнической изоляции, размер популяции и уровень ее подразделенно- сти, направление и интенсивность миграционных потоков и, значит, потока генов и многих других В настоящее время зтими терминами стараются не пользоваться, считая, что они стигматизируют популяцию, однако факты накопления наследственных болезней никем, естественно, не оспариваются
Исследования, проведенные в финской популяции, привели к обнаружению более 20 форм уникальной рецессивной патологии, которые очень редко выявляются в других странах, включая соседние скандинавские [26-28] К ней относятся такие аутосомно-рецессивные заболевания, как аспартилглюкозаминурия (частота в Финляндии 1 26 ООО), синдром эндо- кринопатии-кандидоза-зктодермальной дисплазии(1 30 000-1 40 000), метафи- зарная хондродисплазия, тип МакКьюси- ка (33 больных в 28 семьях), врожденная хлоридная диарея (40 больных против 60 в остальных странах), врожденный неф- ротический синдром финского типа (1 8000), врожденная плоская роговица (60 больных против 20 в остальных странах), диастрофическая дисплазия (170 больных против 200 в остальных странах), синдром Ашера, тип III (70 больных против 100 в остальном мире), гиперор- нитинемия со складчатой атрофией сосудистой оболочки и сетчатки (70 больных против 50 в остальных странах), карликовость Mulibrey (54 больных против 10 в остальных странах), некетотическая ги- перглицинемия (1 55 000), прогрессирующая миоклонус-эпилепсия (1 20 000), болезнь Салла (68 больных против 10 в остальном мире), гипоплазия хряща и волос (112 больных против 80 в остальном мире), ранний инфантильный липофусци- ноз (107 больных против 50 в остальных странах) и др Наряду с преимущественным накоплением аутосомно-рецессив- ной патологии, у финнов выявлено также накопление некоторых аутосомно-доминантных (финский тип семейного амилои- доза и семейный доброкачественный зритроцитоз) и Х-сцепленных заболеваний (хороидеремия и ретиношизис) Кроме того, исследования, проведенные в Финляндии, показали очень низкие частоты в зтой популяции больных с фенил кетонурией, муковисцидозом и рядом других аутосомно-рецессивных заболеваний Основной вывод о причинах накопления достаточно большого числа преимущественно аутосомно-рецессивных заболеваний в Финляндии, по сравнению с другими популяциями, повторяющийся в ряде статей, сводится к особой популяционной истории финнов с момента заселения ими территории страны Предполагается, что финны исходно образовали, так называемый «суперизолят» на юге Финляндии, что способствовало дрейфу ге нов с накоплением некоторых редких ау- тосомно-рецессивных генов и одновременной элиминацией других Последующий распад суперизолята при заселении территории Финляндии сохранил и даже усилил эффект дрейфа, который обусловил особенности территориального распределения наследственных болезней, частых в Финляндии и более редких в окружающих и прочих популяциях Несмотря на индустриализацию Финляндии, в сельской местности сохранилась изоляция расстоянием, коэффициент инбридинга в среднем составляет 0,5 %, а в некоторых малочисленных популяциях достигает 1 % [29]
|
|
|
Предположение о том, что дрейф и эффект родоначальника явились причиной накопления наследственных болезней в Финляндии удалось проверить при картировании генов этих болезней и обнаружении в них мутаций Для картирования многих генов был использован своеобраз ный прием, предполагающий единое происхождение мутаций у всех больных с определенным наследственным заболева- ниєм. Этот прием называется «картирование с помощью неравновесия по сцеплению» [30, 31]. Под неравновесием по сцеплению в популяционной генетике принято понимать неслучайную ассоциацию определенных аллелей двух локусов (то есть когда частота их совместной встречаемости отличается от ожидаемой, которая определяется их частотами в популяции и случайной комбинаторикой). Для генетического картирования в это определение неравновесия по сцеплению вносится дополнение, заключающееся в том, что неслучайная ассоциация наблюдается между физически сцепленными, то есть расположенными в одной хромосоме локусами. Возможными причинами неравновесия по сцеплению между ДНК- полиморфными маркерами и локусом заболевания могут быть результаты (1) недавнего возникновения мутаций в составе определенного гаплотипа (а именно в серии аллелей сцепленных физически локусов, отцовской или материнской хромосомы), (2) проявление эффекта основателя или (3) следствием существования селективных преимуществ у определенного гаплотипа. Обычно, заметное неравновесие по сцеплению наблюдается между очень тесно сцепленными маркерами, расположенными на ограниченном отрезке хромосомы. Со временем неравновесие по сцеплению, обусловленное недавним возникновением мутации или эффектом основателя, исчезает, а скорость уменьшения неравновесия зависит от того, какова частота рекомбинаций между сцепленными локусами.
|
|
|
По крайней мере, для 16 аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний, частых в Финляндии, было продемонстрировано выраженное неравновесие по сцеплению между генами заболеваний и ДНК-маркерами, причем в среднем генетическое расстояние, на которое распространялось неравновесие по сцеплению, превышало 10 см [28]. Это можно рассматривать как подтверждение роли эффекта основателя в накоплении генов редких наследственных заболеваний в Финляндии. Дополнительное, еще более веское доказательство значения дрейфа генов и эффекта основателя получено при изучении молекулярной природы мутаций, вызывающих соответствующие финские наследственные болезни - для многих заболеваний до 90% всех мутаций, выявленных у больных с соответствующими заболеваниями, были одинаковы по своей молекулярной характеристике. Эти и другие факты, подтверждающие роль дрейфа генов в распространении редкой наследственной патологии и других ДНК-полиморфных маркеров (в том числе локализованных в Y-хромосоме), позволяют заключить, что Финляндия в течение длительного времени была подразделенной популяцией, причем субпопуляции можно рассматривать как изоляты [28, 29]. В табл. 3.8 приводятся некоторые примеры картированных и идентифицированных генов, вызывающих финские наследственные болезни.
|
|
|
Дрейф генов считается основным механизмом накопления редкой рецессивной патологии у евреев-ашкенази. Для этого имелись исторические предпосылки, в частности, неоднократно возникавшие периоды резкого уменьшения численности населения в диаспоре евреев-ашкенази. Не менее 10 наследственных болезней, в том числе абеталипопротеинемия, синдром Блюма, семейная дизавтономия, взрослая форма болезни Гоше, недостаточность фактора XI свертывания крови, иминогли- цинурия, болезнь Ниманна-Пика, пентозу- рия, спонгиозная дегенерация мозга, болезнь Тея-Сакса, муколипидоз и некоторые другие обнаруживают заметное накопление у евреев-ашкенази, по сравнению с другими окружающими популяциями. Накопление обнаружено, по крайней мере, также и для двух доминантных заболеваний - идиопатической торсионной дис- тонии и семейного рака молочной железы [42]. Накопление наследственных болезней в популяции евреев-ашкенази было использовано для картирования генов этих болезней, установления их молекулярной природы и выявления мутаций в этих генах. Результаты молекулярно-гене- тического изучения некоторых наследственных болезней евреев-ашкенази представлены в табл. 3.9.
Таблица 3 8 Некоторые наследственные болезни, частые в финской популяции, для которых картированы гены н идентифицированы белки, которые онн кодируют_________________________________________________
№ в OMIM Заболевание, Мутантный болок Литературный
локализация гена и его символ источник
| Аспартилглюкозаминурия | Аспартилглюкозаминидаза | [32] | |
| 4q32 q33, AGA | |||
| Врожденная хлоридная диарея | Транспортер хлора | [33] | |
| 7q22-q31 1, DRA | |||
| Врожденный нефроз | Нефрин | [34] | |
| 19q131, nephnn | |||
| Диастрофическая дисплазия | Транспортер сульфата | (35] | |
| 5q32-q33 1 SLC26A2 | |||
| Складчатая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки | Орнитин | [36] | |
| 10q26 OAT | у-аминотрансфераза | ||
| Инфантильный цероидный липофусциноз | Пальмитоил- | [37] | |
| 1р32, РРТ | протеинтиоэстераза | ||
| Прогрессирующая миоклонус эпилепсия | Цистатин В | [38] | |
| 21q22 3, cystatin В | |||
| Болезнь Салла | Сиалин | [39] | |
| 6q14-q15, SLC17A5 | |||
| Селективная мальабсорбция витамина В,2 | Кубилин | [40] | |
| 10р12 1, CUBN, | |||
| Семейный амилоидоз, финский тип | Гельсолин | [41] |
9q34, gelsolin
|
|
|
| Таблица 3 9 Некоторые наследственные болезни, частые у евреев-ашкенази, для которых установлена моле- | |||
| кулярно-генетическая прнреда | |||
| № в OMIM | Заболевание, | Мутантный болок Литературный | |
| локализация гена и его символ | источник | ||
| 113705, 600185 | Семейный рак молочной железы/яичников | Белок предрасположенности | [43] |
| 17q21, BRCA1,13q12 3, BRCA2 | к раку молочной железы/ яичников | ||
| Торсионная дистония 9q34 DYT1 | Торзин А | [45] | |
| Болезнь Гоше 1q21 GBA | Кислая гликозидаэа | [44] | |
| Болезнь Тея-Сакса 15q23-q24, НЄХА | ГексозаминидазаА | [46] | |
| Болезнь Ниманна-Пика, типы А и В | Кислая лизосомальная | ||
| 11р15 4 р15 1 SMPD1 | фосфодиэстераза -1 сфингомиелина [47] | ||
| Синдром Блюма 15q26 1, BLM | ДНК геликаза | [50 51] | |
| подобная RecQ, тип 2 | |||
| Семейная дизавтономия 9q31 IKBKAP | Белок ассоциированный | [50] | |
| с IKK комплексом | |||
| Болезнь Канавана 17pter-p13 ASPA | Аспартоацилаза | [51] | |
| Муколипидоз 19р13 3-р13 2 ML IV | Муколипидин | [52] |
Неравновесность по сцеплению, предполагающая эффект основателя и дрейф генов как основных факторов накопления ряда наследственных болезней у евреев- ашкенази, выявлена для ряда наследственных болезней' рака молочной железы, обусловленного мутациями в BRCA1- и ВРСА2-генах (2 мутации в гене BRCA1 - 185delAG и 5382insC и 1 мутация в гене BRCA2 - 6174delT обусловливают более 80% всех случаев семейного рака молочной железы); синдрома Блюма [48,49,54], семейной дизавтономии [50], болезни Тея-Сакса (вставка 4 п н в экзоне 1 гена HEXA ответственна за, примерно, 80% всех мутаций, вызывающих болезнь Тея-Сакса у евреев-ашкенази) [55], болезни Гоше (две мутации - G-»A транзи- ция в положении 5841 и инсерция G в по ложении 84, ответственны за 80% всех мутантных аллелей) [56], болезни Кана- вана (три мутации в гене аспартоацилазы ответственны за все случаи заболевания у евреев ашкенази) [57] и других болез ней ашкенази
Одной из первых, теперь уже классических, работ по накоплению редких наслед ственных болезней в изолированных популяциях была работа МакКьюсика в популяции амишей Ветхого Завета [58] Амиши переселялись из Западной Европы в США в течение, примерно, 100 лет, образуя общины, слабо связанные между собой, в различных штатах За последние 70 лет их численность возросла более чем в 8 раз, то есть наблюдался эффект «горлышка бу тылки» Все общины практически полно стью изолированы от окружающего населения Географическая подразделенность, исходно малый размер и популяционная волна объясняют накопление отдельных нозологических форм в элементарных по пупяциях амишей - синдрома Эллиса-ван Кревельда в одной из популяций в штате Пенсильвания, гемолитической анемии, обусловленной недостаточностью пируват- киназы в другой популяции того же штата, рвцессивнои поясно конечностной миопа- тии и Х-сцепленнои гемофилии В в популяции амишей, проживающей в штате Огайо и т д В популяции амишей было описано несколько прежде неизвестных, преиму щественно аутосомно рецессивных синдромов, в том числе синдром гипоплазии хряща и волос синдром Троера MAST- синдром и ряд других Для некоторых на следственных заболеваний у амишей уда лось продемонстрировать эффект родоначальника доказав что все семьи с одним и тем же наследственным заболеванием объединяются в одну родословную с общими предками Перечень части наследственных болезней, обнаруженных у амишей, представлен в табл 3 10
Как и у финнов или евреев-ашкенази, молекулярно-генетические исследования, проведенные в популяции амишей, подтвердили предположение о роли эффекта родоначальника и дрейфа в распространении наследственных болезней среди амишей Так, при синдроме Джексо- на-Вейса или синдроме краниостеноза (гипоплазии средней части лица и аномалии стоп), ген которого был картирован в 10q23-q26 и оказался геном рецептора фактора роста фибробластов 2, у всех больных, для которых был проведен моле-
| Таблица 310 Некоторые наследственные белезии, | |
| обнаруженные в популяции амишей | |
| N° в OMIM | Заболевание |
| #605355 | Немалиновая миопатия тип амиш |
| ANM | |
| #607196 | Микроцефалия тип амиш МСРНА |
| '234050 | Синдром волос и мозга |
| #250250 | Гипоплазия хряща и волос СНН |
| '231670 | Глутаровая ацидемия I |
| '266200 | Недостаточность эритроцитарнои |
| пируваткиназы | |
| #225500 | Синдром Эллиса-ван Кревельда |
| EVC | |
| #236700 | Синдром МакКьюсика-Кауфмана |
| MKKS | |
| #253600 | Поясно конечностная мышечная |
| дистрофия тип 2А LGMD2A | |
| #211600 | Семейный прогрессирующий |
| внутрипеченочныи холестазі | |
| PFIC1 | |
| •208900 | Атаксия телеангэктазия AT |
| #275900 | Спастическая параплегия 20 |
| аутосомно рецессивная SPG20 | |
| #604286 | Поясно конечностная мышечная |
| дистрофия тип 2Е LGMD2E | |
| #210250 | Систеролемия |
| #606952 | Альбинизм глазокожныи тип IB |
| ОСА1В | |
| #123150 | Синдром Джексона-Веиса JWS |
| •306900 | Гемофилия В НЕМВ |
| #168600 | Болезнь Паркинсона PD |
| #266510 | Болезнь Рефсума инфантильная |
| форма | |
| '606272 | Цистиноз CTNS |
| '201550 | Синдром отведенного большого |
| пальца | |
| •261600 | Фенилкетонурия |
| '252350 | Болезнь Моямоя |
| #270100 | Situs inversus viscerum |
| Синдром tnchorrehexis nodosa | |
| #182600 | Аутосомно доминантная |
| спастическая параплегия 3 SPG3A | |
| •242700 | Иммунодефицит обусловленный |
| отсутствием тимуса | |
| # - известен ген вызывающим забопевание | |
| ' - тип наследования точно установлен |
кулярно-генетический анализ, найдена одна и та же мутация - замена аланина в 344 положении на глутамин [59]. Одна и та же нонсенс-мутация в гене тропонина Т1 найдена у всех больных амишей с особой формой немалиновой миопатии, частота которой в этой популяции оценивается как 1 на 500 [60]. У амишей из графства Ланкастер (Пенсильвания), больных глутаро- вой ацидемией I типа была найдена только одна мутация в гомозиготном состоянии - замена Ц на Т в 1298 нуклеотиде, что, соответственно, приводит к замене аланина в 421 положении на валин в глутарил КоА дегидрогеназе [61]. Своеобразный результат получен при изучении синдрома Элли- са-ван Кревельда, 50 случаев которого зарегистрировано в том же графстве, что и для глутаровой ацидемии. У всех больных, относящихся к обширной родословной, найдена в гомозиготном состоянии мис- сенс-мутация с заменой аргинина на глицин в 760 положении белка, контролируемого геном EVC. Позднее было показано, что эта мутация, скорее всего, представляет собой редкий полиморфизм в гене. В то же время зта мутация подтверждает правильность предположения о роли эффекта основателя в распространении синдрома среди амишей [62].
| Таблица 311 Некоторые наследственные болезни, | |
| обнаруженные в лонуляцни франко-канадцев | |
| № в OMIM | Заболевание |
| •220111 | Синдром Лея, франко-канадский |
| тип, LSFC | |
| •276700 | Тирозинемия, тип I |
| #129500 | Эктодермальная дисплазия 2, |
| гидротическая; ED2 | |
| #160900 | Миотоническая дистрофия 1 |
| '261600 | Фенилкетонурия |
| #164300 | Окулофарингеальная мышечная |
| дистрофия, ОРМО | |
| •207800 | Аргининемия |
| #219800 | Цистиноз, нефропатический, CTNS |
| '264700 | Псевдовитамин D зависимый рахит |
| #128100 | Торсионная дистония 1, DYT1 |
| #218000 | Агенезия мозолистого тела с |
| нейропатией | |
| #109150 | Болезнь Мачадо-Джозефа, MJD |
| •266200 | Недостаточность пируваткиназы |
| эритроцитов | |
| #210900 | Синдром Блюма, BLM |
Дрейф генов и эффект основателя выступают в качестве основных причин накопления редкой наследственной, преимущественно аутосомно-рецессивной, патологии в популяции франко-канадцев в Квебеке [63, 64]
Список некоторых наследственных болезней, обнаруживающих накопление в популяции франко-канадцев, представлен в табл. 3.11.
Доказательства роли дрейфа генов и эффекта основателя найдены для гидро- тической эктодермальной дисплазии [65], для тирозинемии I типа (по меньшей мере, 75% мутаций в гене гидролазы фума- рилацетоацетата обусловлены мутацией сайта интрона 12 (IVS12,G-A,+5)) [66], псевдовитамин D-зависимого рахита (абсолютно большая часть мутантных аллелей входила в состав гаплотипа 4-7-1 и несла мутацию 958delG в гене CYP27B1) [67] и ряда других наследственных заболеваний, обнаруживающих накопление у франко-канадцев. Особенно заметное накопление наследственных болезней найдено у франко-канадцев из провинции Квебек, проживающих в относительно изолированной популяции Saguenay-Lac- St. Jean. Многие заболевания здесь встречаются с очень высокой частотой: муковисцидоз - 1. 926; гистидинемия - 1: 4000; полинейропатия - 1:2214;сарко- зинемия - 1: 3414 и т.д.
Накопление наследственных болезней в элементарных популяциях ограниченной численности имеет достаточно широкое распространение и встречается в сельских популяциях, по-видимому, повсеместно. В наших исследованиях накопление аутосомно-доминантных заболеваний выявлено в 46 локальных популяциях, причем накопление обнаруживали как заболевания, относительно часто встречающиеся в популяциях, такие как нейрофиброматоз или ихтиоз, так и редкие формы аутосомно-доминантных заболеваний - синдром Сотре-Хотцена, бородавчатый гиперкератоз, синдром Мебиуса или
EEC-синдром [22] Сходным образом, хотя и реже, наблюдалось также накопление аутосомно-рецессивной патологии в локальных российских популяциях Накопление также имело место как в отношении относительно частых, так и редких рецессивных заболеваний [21] Для изучения причин локального накопления наследственных болезней в элементарных российских популяциях проводился специальный корреляционный анализ между коэффициентами накопления, которые представляли собой нормированную величину числа нозологических форм, обнаруживших накопление в специфической популяции, на численность этой популяции и значениями случайного инбридинга в этих популяциях И для доминантных, и для рецессивных заболеваний коэффициенты корреляции оказались высокими и значимыми В ходе медико-генетического изучения марийской и чувашской популяций нами впервые были отмечены случаи накопления строго этнически приуроченных заболеваний В популяции республики Марий Эл таким этнически приуроченным заболеванием оказалась особая форма рецессивного врожденного тотального гипотри- хоза, а в Чувашии, кроме этого заболевания, найдено заметное накопление летального инфантильного рецессивного ос- теопетроза и рецессивной доброкачественной эритремии [68]
Литература
1 Адрес в Интернете
http //www ncbi nlm nih gov/Omim/
2 International Human Genome Sequencing Consortium Initial sequencing and analysis of the human genome Nature 2001,409, 860-921
3 Baird P A, Anderson T W, Newcombe H В Lowry RB Genetic disorders in children and young adults a population study Am J Hum Genet 1988,42 677-93
4 Stevenson А С The load of hereditary defects in human populations Rad Res 1959, (Suppl 1) 306-25
Таким образом, понятие изолированные популяции, если пользоваться им в операциональном смысле (выявление накопления определенных наследственных болезней), может быть распространено на широкий круг популяций не только небольшой численности с низкими коэффициентами миграции, но и на популяции значительно большего размера, вплоть до нескольких миллионов человек, если такие популяции имеют своеобразную историю, включающую этническую изолированность и выраженную внутреннюю генетическую подразделенность (незначительный обмен генами между субпопуляциями в одной популяции) Из этого вытекает, что геногеографические исследования наследственной патологии, если они приобретут широкий размах, выявят мозаичную картину очагов накопления наследственных болезней, имеющих области перекрывания и захватывающих, в большей или меньшей степени, всю населенную часть нашей планеты. Скорее всего, в число таких изолированных популяций не попадут действительно генетически изолированные популяции, существующие со времен неолита, в которых прошел отбор против генов, резко снижающих приспособленность, а мутационный процесс не может компенсировать эффекты отбора в силу малой численности этих популяций.
5 Jones А, Bodmer W F Our future inheritance choice or chance? A study by a British Association working party London Oxford Univ Press, 1974, 141
6 Carter С 0, Monogenic disorders J Med Genet 1977,14 316-20
7 Neel JV Mutation and disease in man Can J Genet Cytol 1978,20 295-306
8 UNSCEAR Sources and effects of ionizing radiation United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation, 1977 Report to the General Assembly, United Nations, New York
9 UNSCEAR Genetic and somatic effects of ionizing radiation United Nations ScientificCommittee on the Effects of Atomic Raidation, 1986 Report to the General Assembly with annexes, United Nations, New York
10 Sankaranarayanan К Ionizing radiation and genetic risks IX Estimates of the frequencies of mendelian diseases and spontaneous mutation rates in human populations a 1998 perspective Mutat Res 1998,411 129-78
11 Гинтер E К, Голубцов В H, Петрин А Н и др Медико-генетическое описание населения Адыгеи Майкоп. 1997. 225
12 Наследственные болезни в популяциях человека Подред ЕКГинтера М Медицина, 2002,304
13 Мамедова Р А, Гинтер Е К, Петрин А Н и др Отягощенность населения Кировской области наследственной патологией Генетика 1992 28(4) 186-91
14 Мамедова (Зинченко) Р А, Кадошникова М Ю, Брусинцева О В и др Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края Генетика 1999, 35(1) 68-73
15 Гинтер Е К, Ревазов А А, Таланов М И Медико-генетическое изучение населения Костромской области Сообщение 1 Отягощенность населения наследственной патологией Генетика 1985,21(1) 153-60
16 Петрин А Н, Гинтер Е К, Хисамова М В Медико-генетическое изучение населения Костромской области Сообщение 4 Отягощенность и разнообразие наследственной патологии в пяти районах области Генетика 1987, 23(7) 1319-27
17 Зинченко РА, Ельчинова ГИ, Балановская Е В и др Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней в российских популяциях Вестник РАМН 2000, (5) 5-10
18 Зинченко (Мамедова) РА, Ельчинова ГИ, Козлова С И, Галкина В А и др Эпидемиология наследственных болезней в республике Чувашия Медицинская генетика 2002 1(1) 24-33
19 Wright S The genetical structure of populations Ann Eugen 1951 15 323-54
20 Зинченко P А Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях Автореф дисс докт мед наук М, 2001, 45
|
|
|
