 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 3 глава
|
|
|
|
21 Зинченко (Мамедова) Р А, Ельчинова Г И, Гав- рилина С Г, Гинтер Е К Анализ разнообразия аутосомно-рецессивных заболеваний в российских популяциях Генетика 2001, 37 1559-70
22 Зинченко (Мамедова) Р А Ельчинова Г И, Нурбаев С Д Гинтер Е К Разнообразие аутосомно-доминантных заблеваний в российских популяциях Генетика 2001, 37 373-85
23 Cavalli-Sforza L L Bodmer W F The Genetics of Human Populations W F Freeman and Co San Francisco, 1971,460-1
24 Jorde L В. Watkins W S, Kere J, et al Gene mapping in isolated populations new roles for old friends? Hum Hered 2000, 50 57-65
25 Peltonen L Positional cloning of disease genes advantages of genetic isolates Hum Hered 2000, 50 66-75
26 Norio R, Nevanlmna H R, Perheentupa J Hereditary diseases in Finland rare flora in rare soul Ann Clin Res 1973, 5 109-41
27 de la Chapelle С A Disease gene mapping in isolated human populations the example of Finland J Med Genet 1993, 30 857-65
28 Peltonen L, Pekkarmen P Aaltonen J Messages from an isolate lessons from the Finnish gene pool Biol Chem Hoppe Seyler 1995 376 697-704
29 Nevanlmna H H The Finnish population structure A genetic and genealogical study Hereditas 1972, 7 195-236
30 Peltonen L Nolecular background of the Finnish disease heritage Ann Med 1997 29 553-6
31 Peltonen L Uusitalo A Rare didease genes - lessons and challenges Genome Res 1997, 7 765-7
32 Ikonen E, Baumann N Gron К, et al Aspartilglucosaminuria cDNA encoding human aspartilglucosaminidase and the missence mutation causing the disease EMBO J 1991,10 51-8
33 Hoglund P, Haila S Socha J et al Mutations of the Down-regulated in adenoma (DRA) gene cause congenital chloride diarrhoea Nat Genet 1996,14 316-9
34 Kestila M, Lenkkeri U Mannikko M et al Positionally cloned gene for a novel glomerular protein - nephrin - is mutated in congenital nephritic syndrome Мої Cell 1998,1 575-82
35 Hastbacka J de la Chapelle С A Mahtani M M et al The dystrophic dysplasia gene encodes a novel sulphate transporter positional cloning by fine-structure linkage disequilibrium mapping Cell 1994, 78 1073-87
36 Mitchell G A, Brody L С, Sipila I, et al At least two mutant alleles ot ornithine delta-aminotransferase cause gyrate atrophy of the choroid and retina in Finns Proc Natl Acad Sci USA 1989,86 197-201
37 Vesa J Hellsten E Verkruyse LA, et al Mutations in the palmitoyl protein thioester-ase gene causing infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Nature 1995, 376 584-7
38 Pennacchio L A, Lehesjoki A E Stone N E et al Mutations in the gene encoding cys-tatin В in progressive myoclonus epilepsy (EPM1) Sci 1996, 271 1731-4
39 Verheijen F W Verbeek E Aula N et al A new gene encoding an anion transporter, is mutated in sialic acid storage diseases Nat Genet 1999 23 462-5
|
|
|
40 KristiansenM Aminoff M, de la Jacobsen С С A, et al Cubilin P1297L mutation associated with hereditary megaloblastic anemia 1 causes impaired recognition of intrinsic factor-vitamin B(12) by cubi-lin Blood 2000,96,405-9
41 Levy E, Haltia Fernandez-Madrid I, et al, Mutation in gelsolin gene in Finnish hereditary amiloidosis J Exp Med 1990,172,1865-7
42 Motulsky A G Jewish diseases and origins news and views Nat Genet 1995 9 99-101
43 Struewing J P, Hartge P Wacholder S, et al The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews New Eng J Med 1997, 336 1401-8
44 Matoth Y Chazan S, Cnaan А С Frequency of carriers of chronic (type I) Gaucher disease in Ashkenazi Jews Am J Med Genet 1987, 27 561-5
45 Zilber N, Korczyn A D, Kahana E, et al Inheritance of idiopathic torsion dystonia among Jews J Med Genet 1984,21 13-20
46 Petersen G M, Rotter J I, Cantor R M, et al The Tay-Sachs disease gene in North American Jewish populations geographic variations and origin Am J Hum Genet 1983, 35 1258-69
47 Levran 0 Desnick R J, Schuchman E H Niemann-Pick disease a frequent missense mutation in the acid sphingomyelinase gene of Ashkenazi Jewish type A and В patients Proc Nat Acad Sci 1991, 88 3748-52
48 German J, Bloom D, Passarge E, et al Bloom s syndrome VI The disorder in Israel and an estimation of the gene frequency in the Ashkenazim Am J Hum Genet 1977, 29 553-62
49 Oddoux С Clayton С M, Nelson H R Ostrer H Prevalence of Bloom syndrome heterozygotes among Ashkenazi Jews (Letter) Am J Hum Genet 1999,64 1241-3
50 Maayan С, Kaplan E, Shachar S, et al Incidence of familial dysautonomy in Israel 1977-1981 Clin Genet 1987, 32 106-6
51 Banker В Q, Victor M Spongy degeneration of infancy In Genetic Diseases Among Ashkenazi Jews RE Goodman, AG Motulsky, eds NY Raven Press (pub) 1979, 201-16
52 Edelmann L, Dong J, Desnick R J, Kornreich R Carrier screening for mucolipidosis type IV in the American Ashkenazi Jewish population Am J Hum Genet 2002, 70 1023-7
53 Blumenfeld A, Slaugenhaupt S A, Liebert С В, et al Precise genetic mapping and haplotype analysis of the familial dysautonomia gene on human chromosome 9q31 Am J Hum Genet 1999, 64 1110-8
54 Ellis NA, German J Molecular genetics of Blooms syndrome Hum Molec Genet 1996 5 1457-63
55 Bach G, Tomczak, J, Risch, N, Ekstein, J Tay- Sachs screening in the Jewish Ashkenazi population DNA testing is the preferred procedure Am J Med Genet 2001, 99 70-5
56 Beutler E, Gelbart T, Kuhl W. et al Mutations in Jewish patients with Gaucher disease Blood 1992,79 1662-6
57 Kaul R, Gao G P, Aloya M, et al Canavan disease mutations among Jewish and non-Jewish patients Am J Hum Genet 1994, 55 34-41
58 McKusick VA Medical Genetic Studies of the Amish Selected Papers Baltimore Johns Hopkins Umv Press (pub) 1978
59 Heike C, Seto M, Hing A, et al Century of Jackson-Weiss syndrome further definition of clinical and radiographic findings in lost descendants of the original kindred Am J Med Genet 2001,100 315-24
60 Johnston J J, Kelley RI, Crawford T 0, et al A novel nemaline myopathy in the Amish caused by a mutation in troponin T1 Am J Hum Genet 2000 67 814-21
61 Biery В J, Stein D E, Morton D H, Goodman SI Gene structure and mutations of glutaryl-coen- zyme A dehydrogenase impaired association of enzyme subunits that is due to an A421V substitution causes glutaric acidemia type I in the Amish Am J Hum Genet 1996, 59 1006-11
|
|
|
62 Ruiz-Perez VL, Ide SE, Strom TM, et al Mutations in a new gene in Ellis-van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis Nature Genet 2000I, 24 283-6
63 De Braekeeleer M, Dao T -N Hereditary disorders in Freeh Canadian population of Quebec In search of founders Hum Biol 1994,66 205-24
64 De Braekeeleer M, Dao T -N Hereditary disorders in Freeh Canadian population of Quebec II
Contributions of Perche Hum Biol 1994, 66 225-50
65 Kibar Z Dube M -P, Powell J, et al Clouston hidrotic ectodermal dysplasia (HED) genetic homogeneity, presence of a founder effect in the French Canadian population and fine genetic mapping Eur J Hum Genet 2000 8 372-80
66 Grompe M, Al-Dhalimy M Mutations of the fumarylacetoacetate hydrolase gene in four patients with tyrosinemia type I Hum Mutat 1993,2 85-93
67 Wang J T, Lin С -J, Burridge S M et al Genetics of vitamin D 1-alpha-hydroxylase deficiency in 17 families Am J Hum Genet 1998, 63 1694-702
68 Зинченко-Мамедова P A. Ельчинова Г И, Козлова С И и др Эпидемиология наследственных болезней в Республике Чувашия Медицинская генетика 2002,1 24-33
0 генетической природе хронического заболевания ребенка могут свидетельствовать следующие его особенности
1 Врожденный характер с проявлениями уже в периоде новорожденности, фенотипы почти всех хромосомных болезней формируются внутриутробно и около 25% моногенных болезней - чаще всего, как нейродистресс-синдром - катастрофа обмена веществ - в неонатальном периоде (Следует также принять во внимание, что далеко не все врожденные болезни - наследственные)
2 Хроническое и нередко прогрессирующее течение болезни, ведущей к полной инвалидизации ребенка
3 Вовлечение в патологический процесс нескольких органов и систем - муль- тисистемный характер поражений
4 Необычные признаки и симптомы (специфический запах пота и мочи, пятна кофейного цвета на коже и др)
5 Резистентность болезни к проводимой терапии
6 Семейный характер болезни, однотипность ее проявлений у нескольких членов семьи, хотя отсутствие в медицинской родословной указаний на болезни родителей, братьев и сестер не исключает генетическую природу заболевания ребенка
ГЛАВА 4.
Наиболее распространенные наследственные болезни детского возраста
Общая характеристика генетически детерминированных болезней детского возраста. Классификация
В основе наследственных болезней лежат различные типы мутаций - геномные, хромосомные и генные мутации
Моногенные болезни, или менделирую- щие наследственные болезни, отличаются от другой наследственной патологии (хромосомной, мультифакториальной) тем, что их наследование подчиняется законам Менделя Это означает, что они обусловлены изменением одного гена, а их этиологическими факторами являются генные мутации Для моногенных болезней характерен один из трех типов наследования ау- тосомно-доминантный, аутосомно-рецес- сивный или Х-сцепленный Большинство наследственных заболеваний обусловлено молекулярными изменениями на уровне ДНК (фенилкетонурия, муковисцидоз, ней- рофиброматоз, туберозный склероз и др) В результате изменений ДНК либо нарушаются нормальный синтез белка и его аминокислотная последовательность в молекуле синтезируемого белка (мутации транскрибируемых участков генов), либо снижается скорость синтеза незаменимого белка (мутации нетранскрибируемых участков генов) Фенотипическими проявлениями генных мутаций могут быть отклонения на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях Большинство описанных моногенных болезней обусловлено мутациями в структурных генах Согласно результатам молекулярно-генети- ческих исследований, менделевские болезни могут быть результатом точковых мутаций, протяженных мутаций и микроде- леций
|
|
|
Для многих моногенных (менделирующих) болезней характерно большое число различных аллельных вариантов Например, для гена бета-глобина их известно более 400, для трансмембранного регулятора (CFTR) муковисцидоза - более 500, для гена альфа-глобина - более 100
Наиболее простую взаимосвязь между мутациями и болезнями представляет концепция «одна мутация - одна болезнь» Постулируя унитарную генетическую причину для каждой болезни, она нашла подтверждение при описании многих моногенных болезней Однако такая взаимосвязь наблюдается не всегда Известны многие примеры других взаимосвязей
• мутации в одних и тех же генах могут быть причиной различных клинических фенотипов (аллельная гетерогенность),
• мутации в различных генах проявляются в сходных или очень близких клинических фенотипах (неаллельная гетерогенность)
При анализе аллельных вариантов 767 генов человека было обнаружено, что 658 генов ассоциированы с какой-либо одной болезнью, 71 ген - с двумя, 30 генов - с тремя, 5 генов с четырьмя, 1 ген - с пятью, 1 ген - с шестью и 1 ген - с семью болезнями В частности, мутации в генах, контролирующих рецептор ростового фактора фибробластов (FGFR) приводят к различным формам скелетных нарушений Точко- вые мутации в одном из этих генов, а именно в локусе 4р16 3, были выявлены при изучении случаев ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и танато- формной дисплазии
|
|
|
С другой стороны, было показано, что 26 болезней обусловлены мутациями в двух различных генах, 11 болезней - в трех, 4 болезни - в четырех, 4 болезни - в пяти, 1 болезнь - в шести, 1 болезнь - в семи и 1 - мутациями в 10 генах В этих случаях сходные заболевания возникают в результате влияния мутаций многих генов на общие биохимические процессы либо на одни и те же клеточные структуры Например, семь синдромов, связанных со скелетными нарушениями, а именно синдром Аперта (AS), синдром Крузона (CS), Джек- сона-Вейса (JWS), Пфейфера (PS), ахонд- роплазия (АСН), гипохондроплазия (НСН) и танатоформная дисплазия могут быть результатом мутаций в трех генах, контролирующих рецептор ростового фактора фиб робластов (FGFR) (В А Шевченко, 2002)
Сложность и многообразие метаболических путей, многочисленность белков и недостаточность наших знаний об их функциях в организме человека даже в условиях нормального протекания обменных процессов затрудняют разработку этиологической классификации моногенных болезней
До настоящего времени отсутствуют четкие клинико-генетические критерии для разделения отдельных нозологических форм наследственной патологии Это затрудняет проведение количественной оценки моногенных болезней Ориентировочно считается, что генные болезни насчитывают 3500-4000 нозологических форм Число идентифицированных генов, мутации в которых непосредственно определяют развитие болезни, составляет почти 1100 генов В связи с тем, что различные мутации в одном и том же гене часто приводят к отличающимся нарушениям, общее число болезней с установленной мутационной природой можно считать рав ным 1500 Вместе с тем полное секвениро- вание* генома дает основание предположить, что в последующие годы эти процес сы будут ускоряться
Унаследование патологического гена (а в случае рецессивных мутаций - двух ал лелей) не всегда сопровождается развернутой клинической картиной болезни Важно при этом учитывать проявляющее действие внешней среды Кроме того, гены, формирующие генотип человека и его генетическую конституцию, могут оказывать модифицирующие влияния на проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности или варьирующей экспрессивности.
|
|
|
В результате генных мутаций могут образовываться такие молекулярные формы белка, которые проявляют свое патологическое действие только в условиях взаимодействия со специфическими факторами среды. Это так называемые «экогене- тические белковые варианты». Так, у лиц с мутациями в гене глюкозо-6-фосфатдегид- рогеназы при приеме сульфаниламидных препаратов развивается гемолиз эритроцитов; у лиц с аномальной холинэстеразой введение миорелаксанта дитилина может привести к параличу дыхания и т.д.
Патогенетические механизмы многих моногенных болезней остаются неизвестными, однако не подлежат сомнению их сложность и разнообразие. Специфичность этих механизмов во многом определяется характером биохимических нарушений, обусловленных данной мутацией. Существует большая группа менделирую- щих заболеваний с неизвестным первичным генным продуктом, клинические характеристики патогенеза для многих из них довольно хорошо описаны, однако они отражают не первичное звено, а лишь заключительные стадии формирования заболевания.
В большей степени некоторые общие закономерности патогенеза менделирую- щих болезней установлены при наследственной патологии обмена веществ, при тех нозологических формах, при которых наблюдается тесная корреляционная связь между мутантным геном и характером биохимической реакции.
Формирование патологического фенотипа является результатом сложного взаимодействия биохимических сдвигов и физиологических изменений в организме. Однако даже в случае сходства биохимических нарушений, например, накопления определенного типа биохимического субстрата, патогенетические механизмы развития определенного заболевания у конкретного индивида будут различны, поскольку в одном случае токсический субстрат может накапливаться в клетке и приводить к ее гибели, в других - накапливаться в биологических жидкостях организма и тканях, изменять гомеостаз клетки (рН среды, ионный состав, составлять конкуренцию с физиологическим аналогом при транспорте через гематоэнцефаличе- ский барьер и т.д.).
Патологические мутации в качестве этиологического фактора могут быть частой причиной хронических болезней детского возраста. Фенотипические проявления генных мутаций почти всегда сопровождаются хроническим течением патологического процесса, если мутации не приводят к летальным исходам на эмбриональной стадии или в раннем периоде детства. Одним из проявлений генных мутаций может быгь неспецифическое снижение сопротивляемости организма к сопутствующим заболеваниям, обусловливая также хронизацию процесса.
Классификация
Существуют несколько вариантов классификации наследственных болезней в зависимости от того, какой принцип положен в ее основу.
Понятия врожденные и наследственные болезни неравнозначны. Под термином врожденные болезни подразумевают болезни, которые проявляются при рождении. Они могут быть и не наследственными, а быть обусловленными влияниями вредных внешних факторов (прием лекарственных препаратов с тератогенным эффектом, врожденные инфекции - сифилис, краснуха, токсоплазмоз и др.). В то же время наследственные болезни могут проявляться в детском возрасте (муковисцидоз, миопа- тии Дюшенна и др.), другие - в зрелом возрасте (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в старческом (болезнь
Альцгеймера), а при рождении обнаруживаются лишь у 40-50% детей
В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер взаимодействия со средой Как известно, в зависимости от уровня организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в зависимости от типа клеток - га- метические и соматические
С генетических позиций всю наследственную патологию можно разделить на 5 групп генные болезни, хромосомные болезни, болезни с наследственным предрасположением (многофакторные, мульти- факториальные), генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода Каждая из групп, в свою очередь, подразделяется с более детальной генетической характеристикой и типом наследования
Моногенные болезни - заболевания, вызванные генными мутациями Генные мутации передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя
В основе хромосомных болезней лежат хромосомные и геномные мутации Большинство хромосомных болезней, вызванных анеуплоидиями, вообще не передаются поколениям, а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, возникающими в мейозе носителя перестройки
Болезни с наследственным предрасположением могут быть моногенными и полигенными Наследственная предрасположенность реализуется в болезнь только после воздействия средового фактора
Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно Эта патология связана с наличием специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов с развитием злокачественных новообразований Таким образом, эти изменения генетического материала становятся этиологиче ским фактором заболевания Подобный механизм формирования патологии обнаружен при ретинобластомах, опухоли Вильмса Полагают, что спорадические случаи врожденных пороков развития могут быть следствием мутаций в соматических клетках в критические периоды эмбриогенеза Мутации в соматических клетках могут играть определенную роль в развитии аутоиммунных процессов
Болезни, связанные с несовместимостью матери и плода по антигенам АВО или Rh-антигенам, развиваются вследствие иммунной реакции организма матери на антигены плода Если антигены плода, унаследованные от отца, отсутствуют у матери и в период беременности попадают в организм матери, то возникает иммунная реакция Наиболее известное заболевание - гемолитическая болезнь новорожденных, возникающая в результате несовместимости матери и плода по Rh- антигенам Мать является Rh-отрица- тельной по Rh-антигенам, а плод унаследовал Rh+ аллель от отца При попадании крови плода в организм матери возникает иммунный конфликт Подобные конфликты развиваются и при несовместимости матери и плода по антигенам группы крови АВО Эта группа болезней в не которых популяциях наблюдается почти у 1% новорожденных и часто встречается в педиатрической практике
В основе классификации наследственной патологии, обусловленной единым этиологическим фактором (мутациями) и основанной на клиническом принципе, выделяют болезни по органному, системному, принципу или по типу обмена веществ Исходя из этого принципа, различают болезни нервной системы, нервно- мышечные, психические, наследственные болезни костной системы, наследственные болезни печени, почек и других органов, наследственные болезни обмена веществ и т д Однако такой подход неоднозначен, поскольку большинство генных мутаций (моногенных болезней) вызыва ет генерализованное поражение какой- либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватывает несколь ко органов Вот почему многие наследст венные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд, не связанных между собой
Классификация наследственных болезней выражающихся в нарушении обмена веществ, проведена ло типу первичного звена обмена Такая биохимическая классификация как бы объединяет генетический и физиологический (клинический) подходы По такому принципу различают наследственные болезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пуринов и пи римидинов, биосинтеза гормонов и т д
По типу наследования моногенные болезни можно разделить на аутосомно- доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и Х-сцеплен- ные рецессивные Иногда заболевания с цитоплазматическим типом наследования относят также к моногенным
Пока не существует единой общепринятой классификации наследственных болезней. Открытия, сделанные во второй половине XX века свидетельствуют о том, что наряду с наследованием болезней по классическим законам Менделя, существуют многочисленные отклонения от них в наследовании патологических признаков В их числе так называемое «девиантное» (отклоняющееся) наследование - наследование изодисомии хромосом или генов одного родителя, мутации генов соматиче ских клеток, служащих причиной хронических заболеваний, не передающихся по томству Выяснилось существование вне ядерного наследования болезней - мито- хондриальная патология
В общем виде рабочая классификация генных и генетически детерминированных признаков (болезней) по генетическому принципу может быть представлена в следующем виде
1. Болезни, обусловленные наследуемой мутацией единственного гена, - моногенные болезни Они наследуются по ау- тосомно-доминантному, аутосомно рецес сивному и Х-сцепленному типам В их осно ве лежат мутация гена или точковая мутация, или замена одного из нуклеотидных оснований на другое, что влечет за собою изменение аминокислотной структуры син тезируемого белка, выпадение его функции При некоторых генных мутациях имеет место делеция, то есть полное отсутствие гена и, соответственно, белка, синтезируемого под контролем таких генов
2. Болезни, связанные с мутациями нескольких генов, - это полигенно наследуемые, мультифакториальные, или многофакторные, заболевания Среди несколь ких генов одна генная мутация может быть доминирующей (эффект главного гена, по Morton), но чаще речь идет о суммарном (аддитивном) влиянии нескольких генов как условия развития заболевания
Решающую роль в развитии многофакторных болезней играют неблагоприятные факторы внешней среды Их наследование не подчинено законам Менделя, так как наследуется предрасположенность (диа тез), но не само заболевание Именно эти заболевания доминируют в структуре хронической патологии человека
3. Болезни, характеризующиеся де- виантным (отклоняющимся) наследованием, когда оба рецессивных мутантных гена наследуются от одного родителя - унипарентальное наследование хромосомной изодисомии Родители в этих случаях фенотипически здоровы Наиболее известны среди них синдромы Прадера-Вил ли, Ангельмана и Беквитта-Видемана Распознавание такого типа наследования требует применения специальных методов молекулярно-генетической и молекулярно- цитогенетической диагностики
4. Болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями соматических клеток (лимфоцитов, фибробла- стов, миоцитов), не наследуются, генные мутации возникают под влиянием различных мутагенных воздействий внешней среды, но могут проявляться в виде хронической нервно-психической и соматической патологии. В эту же группу входят болезни, возникающие в результате сочетания наследуемых мутаций генов половых и приобретенных мутаций соматических клеток (мутации онкогенов, генов иммунопатологических состояний), но при таком сочетании прослеживается семейная склонность к заболеваниям (онкологическим, врожденным порокам, тканевым дисплазиям).
5. Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов (внеядерное цитоплазматическое или материнское наследование). Нередко встречается сочетание мутаций ядерного и митохондри- ального генов (например, при болезнях тканевой биоэнергетики).
При клиническом обследовании ребенка можно выделить наследуемые клинические признаки, по которым могут быть заподозрены моногенные заболевания В их числе-
• задержка роста или ускоренный рост;
• необычные черты лица («птичье» лицо, лицо «гнома», микрогнатия);
• изменения волос и кожи (альбинизм, пятна «кофе с молоком», гемангиомы, светочувствительность кожи, ломкость волос, ногтей),
• рецидивирующая или стойкая желтуха;
• специфический запах кожи, пота, мочи (запахи «отвара трав» или «кленового сиропа», потных ног, «кошачьей мочи», «мышиный запах»), соленый пот (при му- ковисцидозе),
• деформации позвоночника, конечностей, поздний рахит;
• микро- или макроцефалия;
• необьяснимая задержка умственного развития, аномалии поведения;
• судорожные состояния, миоклонус, атаксия;
• повторные эпизоды рвоты, коматозные состояния неинфекционной и нетравматической природы;
• изменения мышечного тонуса - гипотония вплоть до симптомокомплекса распластанного ребенка (floppy baby) или мышечная гипертония;
• шумы в сердце;
• повторные пневмонии,
• упорная диарея;
• нарушенное кишечное всасывание (синдромы мальабсорбции);
• гепато- и спленомегалия;
• глюкозурия;
• постоянная микрогематурия;
• изменения цвета радужной оболочки глаз, птоз, нистагм, катаракта;
• глухота;
• различные сочетания этих проявлений,
• необъяснимые случаи смерти в семейной родословной.
Наследственная патология представлена огромным числом нозологических форм, спектр которых интенсивно пополняется. Врач-педиатр постоянно имеет дело с проявлениями «генетического груза». Представленные в руководстве данные отражают небольшую часть наиболее распространенных наследственных болезней, представления о которых могут быть использованы для повышения генетической грамотности врача-педиатра и расширения знаний с использованием специальной литературы.
Общая характеристика рецессивности и аутосомно- рецессивных болезней
При аутосомно-рецессивном типе наследственной передачи заболевания фено- типически гетерозиготные носители заболевания не отличаются от носителей нормальных аллелей. Для своего проявления ген должен находиться в гомозиготном состоянии. Таким образом, наиболее характерными чертами аутосомно-рецессивных признаков и болезней являются следующие:
1. Оба родителя являются гетерозиготами, и сегрегация потомства соответствует мен- делевскому соотношению 1 2: 1. В большинстве случаев больные с аутосомно-ре- цессивными заболеваниями рождаются от здоровых, но гетерозиготных родителей.
2 Риск рождения больного ребенка в браке гетерозиготных супружеских пар составляет 25% Степень риска зависит от частоты гетерозигот в популяции, так как для того чтобы ребенок родился больным, необходимо, чтобы оба родителя передали ему аномальный ген
3 Частое рождение больных детей в кровно-родственных браках
4 Гетерозиготные носители заболевания не отличаются от носителей нормальных аллелей
5 При браках гомозигот по рецессивным признакам все дети должны быть больными (теоретически) Однако на практике встречаются семьи, например, альбиносов, в которых все дети рождаются здоровыми Это связано с тем, что родители несут мутации в разных участках гена С генетической точки зрения, дети родителей-носителей являются двойными гетерозиготами (компаунд-гетерозиготы), хотя мутации относятся к одному и тому же гену
6 В потомстве вступивших в брак гомозигот и гетерозигот по рецессивному заболеванию соотношение больных и здоровых сибсов будет 1 1 Наследование будет напоминать аутосомно-доминантный тип наследственной передачи (псевдодоминантное наследование)
Класс нозологических форм аутосомно- рецессивных болезней огромен и постоянно расширяется, пополняется ранее не диагностированными формами, уточняется и пересматривается содержание описанных нозологий В педиатрической практике ау- тосомно-рецессивная патология занимает ведущее место Ее верификация вызывает значительные диагностические трудности для педиатров, и поэтому этот раздел занимает наибольший объем
4.1. Моногенные болезни, наследующиеся по аутосомно-рецессивному типу
4.1.1. Болезни аминокислотного обмена и органические ацидемии
4.1.1.1. Общая характеристика
болезней аминокислотного обмена: дифференциальная диагностика, принципы лечения
Болезни аминокислотного обмена - группа заболеваний, обусловленных наследственными нарушениями метаболизма различных аминокислот (фенилалани- на, тирозина, лизина, гистидина, глицина, триптофана, метионина), а также дефектами цикла синтеза мочевины (гиперам- мониемии) История их изучения насчитывает более 100 лет В 1902 г A Garrod на примере алкаптонурии и ряда других состояний разработал концепцию этиологии и патогенеза болезней обмена веществ В 1934 г A Foiling сообщил об умственной отсталости, сочетающейся с повышенной почечной экскрецией фенилпировино- градной кислоты, и назвал заболевание фенилпировиноградной олигофренией В 1937 г Н Richner, а позднее (в 1947 г) Е Hanhart описали больных с поражением глаз, кожи и нервной системы, впоследст вии это заболевание получило наименование - тирозинемия II типа В настоящее время известно более 30 различных форм и вариантов наследственных аминоаци- допатий
|
|
|
