 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 36 глава
|
|
|
|
Синдром недостаточности бифункционального белка, связанный с дефицитом двух энзимов пероксисом: 3-оксиацил- КоА-дегидрогеназы и еноил-КоА-гидрата- зы. Клиническая картина болезни имеет сходство с проявлениями истинного синдрома Целльвегера, однако черепно-лице- вые дисморфии выражены в меньшей степени, отсутствует поликистоз почек, не наблюдается поражения глаз [75].
Целльвегеропободный и псевдоцелльвегера синдромы обусловлены недостаточностью 3-оксиацил-КоА-тиолазы пероксисом, имеющих сходство с истинным синдромом Целльвегера, характеризуются различной степенью нарушения отдельных функций пероксисом и морфологическими различиями (отсутствие или наличие пероксисом в клетках).
Сопоставление отдельных клинических признаков синдромов Целльвегера и псевдоцелльвегера представлено в табл. 4.6.5.
Выраженное сходство отмечается и при сравнении биохимических показателей синдромов Целльвегера и псевдоцелльвегера (табл. 4.6.6.).
Выделены и другие редкие формы патологии пероксисом (неонатальная псевдо- адренолейкодистрофия, первичная гипер- оксалурия, тип I, атипичная рибофлавинза- висимая глутаровая ацидемия, атипичная форма синдрома Диггве-Мельхиора- Клаузена и др.) [76].
4.6.9.5. Диагностика
пероксисомных болезней
Диагностика пероксисомных болезней основана на анализе особенностей череп- но-лицевых аномалий, неврологических симптомов (судороги, мышечная гипотония, задержка нервно-психического развития с ранних месяцев жизни), патологии органов зрения (нарушение пигментации сетчатки, бледность дисков зрительных нервов), аномалий скелета (диспропорциональное укорочение конечностей, так называемый «ризомелический» тип), изменений печени (увеличение размеров, нарушение функции, фиброз).
|
|
|
Сочетание любых двух указанных клинических признаков служит показанием для биохимического исследования с целью исключения патологии пероксисом. При биохимическом исследовании определяют следующие показатели:
уровень жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в плазме и эритроцитах (газовая или газожидкостная хроматография, тандемная хромато-масс-спект- рометия);
почечную экскрецию среднецепочеч- ных дикарбоновых кислот (адипиновая, субериновая, себациновая и др.);
активность каталазы и ее цитозольной фракции в фибробластах, фитановой кислоты в сыворотке крови и моче;
уровень плазмалогенов в эритроцитах, фибробластах или лейкоцитах;
содержание тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот в плазме крови и в моче;
концентрацию пипеколовой кислоты в плазме крови и моче.
Для выявления большинства указанных соединений требуется использование современных высоких аналитических методов биохимии, поэтому диагностика перокси- сомных болезней возможна в крупных, хорошо оснащенных центрах.
4.6.9.6. Лечение больных с пероксисомными заболеваниями
Терапия пероксисомных болезней до настоящего времени остается малоразрабо- танной проблемой. Поиск наиболее эффективных способов лечения ведется в различных направлениях, исходя из механизмов патогенеза той или иной формы заболевания.
При пероксисомных болезнях, сопровождающихся нарушением многих функций пероксисом (синдром Целльвегера), рядом авторов отмечен положительный эффект в виде нормализации уровня плазмалогенов в крови при пероральном применении эфиров липидов, однако попытки использовать клофибрат для стимуляции образования пероксисом в печени оказались безуспешными. У больных с синдром Рефсума достижение нормальных показателей фитановой кислоты в плазме крови и даже регресса заболевания удавалось достигнуть с помощью диеты с исключением продуктов, содержащих фитановую кислоту (диета, лишенная хлорофилла) или ее соли (зеленый горох, салаты и др.) в сочетании с периодически проводимым гемодиализом.
|
|
|
| Таблица 4 66 Сравнительная характеристика биохимических признаков синдромов Целиьвегера | ||
| и псевдецвлльввгера | ||
| Признак Синдром Целльвегера | Синдром псевдоцелльвегера | |
| 1. Сыворотка крови и моча: | ||
| • жирные кислоты с длинной углеродной цепью (C»Cn) | + | + |
| • пипеколовая кислота | + | + |
| • метаболиты желчных кислот | + | + |
| • повышение активности сывороточных трансфераз | + | - |
| • увеличение содержания р-ОН-фениллактата в моче | + | - |
| 2. Синтез плазмалогенов | нарушен | не нарушен |
| 3. Пероксисомы печени | отсутствуют | норма |
Диетотерапия при Х-сцепленной адрено- лейкодистрофии (ограничение поступления с пищей жирных кислот с очень длинной углеродной цепью) оказалась неэффективной: уровень этих кислот в плазме крови не снизился. Исходя из экспериментальных данных, в которых было показано уменьшение синтеза гексадекановой кислоты в фибробластах кожи при добавлении в пищу олеиновой кислоты, ряд авторов предприняли попытки лечения больных с X- сцепленной адренолейкодистрофией при помощи диеты (ограничение поступления жирных кислот) и одновременного приема глицеротриолеатного масла При этом удалось добиться снижения уровня жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в плазме крови и эритроцитах на 30-40% В ряде случаев нормализация уровней С26 0 в плазме крови достигалась при назначении диеты, обогащенной эруковой и оленовой кислотами [77] Эффект определялся спустя 4-5 нед после ее применения Однако анализ клинических проявлений у больных, получавших подобную диету в течение года, показал, что прогрессирования заболевания предотвратить не удалось [78] Кор- тикостероидная терапия для купирования адреналовой недостаточности при Х-сцепленной адренолейкодистрофии является весьма эффективной, однако она не оказывает влияния на неврологическую симптоматику. Применение плазмофереза, повторные переливания плазмы крови и трансплантация костного мозга, использованные для лечения единичных больных с Х-сцепленной адренолейкодистрофией, оказались малоэффективными [79]
|
|
|
Литература
McKusick V A Mendelian Inheritance in Man NY, 1993
Воскобоева E Ю Характеристика мутантных аллелей при наследственных мукополисахаридозах Актуальные проблемы диагност, леч и профил наследст забол у детей Тез докл М, 1998,14-5
Темин П А, Семячкина А Н, Белоусова Е Д Болезни накопления, сопровождающиеся нарушением нервно-психического развития, наследственные нарушения нервно-психического развития детей Руководство для врачей Под ред П А Темина, Л 3 Казанцевой М Медицина 2001,139-49
Поиск способов лечения больных с пе- роксисомной патологией интенсивно ведется и, учитывая относительно непродолжительный период изучения пероксисомных болезней, можно надеяться, что в будущем будут разработаны эффективные способы терапии
Учитывая неблагоприятные перспективы течения и лечения многих пероксисомных заболеваний, чрезвычайно важное значение приобретают медико-генетическое консультирование и дородовая диагностика обсуждаемой патологии Основным способом дородового выявления этой патологии является инвазивная пренатальная диагностика (см раздел «Пренатальная диагностика») и использование в качестве материала биоптатов хориона, культуру хориона и клеток амнио- тической жидкости В этих клетках и тканях определяют наличие пероксисом, содержание жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, уровень плазмалогенов, активность каталазы, концентрацию фитановой кислоты, что позволяет судить о наличии или отсутствии патологии у плода В последние годы проблема решается более эффективно с использованием методов молекулярной генетики (ДНК-пробы) и высокотехнологичных методов биохимии (тандемная хромато- масс-спектрометрия)
Peining L, Thompson J N, Hug G, et al Biochemical and molecular analysis in a patient with the severe form of Hunter syndrome after bone marrow transplantation Am J Med Genet 1996,64(4) 531-5
Neufeld E F Liebeers J, Epstein С J et al The Hunter syndrome in females is there an autosomal recessive form of iduronate sulfate deficiency? Am J Hum Genet 1977 29 455-61
Clarke J T H, Greer W L, Strasberg P M, et al Hunter disease (mucopolysaccharidosis type II) associated with unbalanced inactivation of the X chromosome in a karyotypicalle normal girl Am J Hum Genet 1991, 49(2) 289-97
|
|
|
Winchester В, Young E Geddes S, et al Female twin with Hunter disease due to nonrandom inac- tivation of X-chromosome A consequense of twinning Am J Med Genet 1992, 44(6) 834-8
Миренбург T В Исследование экспрессии лизо- сомных ферментов у гомо- и гетерозиготных носителей наследственных лизосомных болезней Автореф дисс канд мед наук М 1992 23
Greenwood Н S, Hillman Н В, Alcals Н Sly WSA Sanfilippo syndrome in the fetus Clin Genet 1978,15(3) 241-50
Muenzer J, Beekman RH Profera LM, Bove E L Severe mitral insufficiency in mucopolysaccharidosis type III В (Sanfilippo syndromt) Pediatr Cardiol 1993 14 130-2
Andria С Natale F, Dei Guldice E, et al Sanfilippo В (MPS III B) and severe forme within the same sibship Clin Genet 1979,15(6) 500-4
Klein U, Kamp JF Van de Figura K, et al Sanfilippo syndrome type С assay for acetyl-Coa a-glucosaminide-N-acetyltransferase in leucocytes for detection of homozygous and heterozygous individuals Clin Genet 1981, 20(1) 55-9
Taylor HR, Hollowe FC, Hopwood J J. Robertson E F Report of a mucopolysaccharidosis occuring in Australian aborigenen J Med Genet 1978,15(6) 455-61
Vervoort R, Islam M, Sly S, et al Molecular analysis of patients p-glucoronidase deficiency presentingas hydrops fetalis or as early mucopolysaccharidosis VII Am J Hum Genet 1996,58(3) 43-57
Breningstall G N, Tubman D E Magnetic resonance imaging in a patient with l-cell disease Clin Neurol Neurosurg 1994, 96 161-3
Wenger D A, Suiansky E Fennessey P V Thompson J N Human beta-mannosidase deficiency New Eng Med 1986, 315 1201-5
Camur S, Coskun T Kiper N Alpha- Mannosidosis The first Turkish case Acta Paediatr Japon 1995 37 230-2
GrabbPA Albright A L ZitelliBJ Multiple suture synostosis, macrocephaly and intracranial hypertension in a child with alpha-D-mannosidase deficiency J Neurosurg 1995 82 647-9
Краснопольская КД Наследственные лизо- сомные болезни Информационное письмо М, 2002 5
Svennerholm L, Erikson А, Groth С G, et al Norrbottnian type of Gausher disease Clinical biochemical and molecular biology aspects Successful treatment with bone marrow txans- plantation Dev Neurosci 1991,13 345-51
Ki Kucki К, Minanu R, Kudoh T, et al A case of type 2 Gm1-gangliosidose with long survival Brain Dev 1982, 4 153-6
Вепьтищев Ю E, Казанцева Л 3, Семячкина А Н Наследственные болезни обмена веществ Наспедственная патология человека Под ред Ю Е Вельтищева, Н П Бочкова 1992,1 41-101
Ахунов В С, Букина А М, Букина Т М Воско- боева Е Ю Диагностика лизосомных болезней // Современные методы диагностики наследственных болезней Научно-практ конф, Москва, 20-21 ноября 2001 С129-146
Grabowski GA Gaucher disease enzymology, genetics and treatment // In Harris H, Hirschhorn К eds Advances in Human Genetics New York Plenum Press 1993 377-441
Barranger J A, Rice E An overview of Gaucher disease Gauch Clin Perspect 1993 1(1) 1-5
Weinreb N J, Charrow J, Anderson H С, et al Effectiveness of enzyme replacement therapy in 102B patients with Type I Gaucher disease after 2 to 5 years treatment A report from the Gaucher Registry Am J Med 2002,113 112-9
Смирнова Г В, Лунга И Н, Басистова А А Внедрение новых технологий в лечение наследственных болезней (на примере болезни Гоше) II Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» 15-17 октября М, 2003 155
Luft R, Ikkos D, Palmieri G, et al A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control a correlated clinical, biochemical and morphological study J Clin Invest 1962,41 1776-804
Nass S Nass M Intramitochondrial fibers with DNA characteristics J Cell Biol 1963, 19 593-629
Anderson S, Bankier A T, Barrell В G, et al Sequence and organization of the human mitochondrial genome Nature 1981,290 457-65
Holt IJ, Harding A E Morgan-Hughes J A Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies Nature 1988,331 717-9
Wallace D С, Singh G, Lott M T, et al Mitochondrial DNA mutation associated with Leberls hereditary optic neuropathy Sci 1988 242 1427-30
|
|
|
Van den Heuvel L, Ruitenbeek W, Smeets R, et al Demonstration of a new pathogenic mutation in human complex I deficiency a 5-bp duplication in the nuclear gene encoding the 18 kDa (AQDQ) subumt Am J Hum Genet 1998, 62 262-268
De Vivo D С The expending clinical spectrum of mitochondrial diseases Brain Develop 1993,15 1-22
Matsuda J Ito M, Naito E, et al DNA diagnosis of pyruvate dehydrogenase deficiency in female patients with congenital lactic acidaemia J Inher Metab Dis 1995,18 534-46
Kerr D S Molecular characterization of pyruvate carboxylase deficiency in two consanguineous families Abstr of 7th internat Congress of inborn errors of metabolism Vienna, Austria 1997,193
Вельтищев ЮE, Темин ПА Митохондриальные болезни В кн Наследственные болезни нервной системы Под ред Ю Е Вельтищева и П АТемина М Медицина, 1998, 346-471
Gregersen N, Lauritzen R, Rasmussen К Suberylglycine excretion in urine from a patient with dicarboxylic aciduria Clin Chim Acta 1976, 70 417-25
Przyrembel H, Wendel U, Becker К, et al Glutaric aciduria type II report on a previously undeserved metabolic disorder Clin Chim Acta 1976 66 227-39
Wanders R J A, Vreken P, den Boer M E J, et al Disorders of mitochondrial fatty acyl-CoA p-oxi- dation J Inher Metab Dis 1999, 22 442-87
Николаева E А Органические ацидемии, сопровождающиеся нарушением нервно-психического развития Вкн Наследственные нарушения нервно-психического развития детей Руководство для врачей Под ред ПАТемина, Л 3 Казанцевой М Медицина, 2001, 53-79
Saudubray J М, Martin D, de Lonlay P, et al Recognition and management of fatty acid oxidation defects a series of 107 patients J Inher Metab Dis 1999,22 488-502
Николаева E A, Семячкина С В, Семенов В А и др Клинические проявления, диагностика и лечение дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длинои цепи Российский вестник перинатол педиатр 2001,(6) 40-3
Drugge U, Holmberg М, Holmgren G, et al Hereditary myopathy with lactic acidosis, succinate dehydrogenase and acomtase deficiency in northern Sweden a genealogical study J Med Genet 1995,32 344-347
Brivet M, Slama A, Rustin P, et al A mitochondrial encephalomyopathy with presumptive defect at the level of malate-aspartate shuttle Abstr of 7th internat Congress of inborn errors of metabolism Vienna, Austria 1997,61
Николаева EA, Темин ПА Митохондриальные болезни, сопровождающиеся нарушением нерв- но-психическогоразвития Вкн Наследственные нарушения нервно-психического развития детей Руководство для врачей Под ред ПАТемина, Л 3 Казанцевой М Медицина, 2001,80-138
Parfait В, Chretien D, Rotig А, et al Compound heterozygous mutations in the flavoprotein gene of the respiratory chain complex II in a patient with Leigh syndrome Hum Genet 2000,106 236-43
Hanson В J Marusich M F, Triepels R H, et al New methods for identifying and classifying mitochondrial disorders Mitochondrion 2001 1 94
Taylor R W, Turnbull D M Therapeutics of mitochondrial DNA disease Mitochondrion 2001,1 113
Schapira A H Mitochondrial disorders Biochim Biophys Acta 1999,1410 99-102
Schapira A H Primary and secondary defects of the mitochondrial respiratory chain J Inher Metab Dis 2002, 25 207-14
Сухорукое В С, Нарциссов Р П, Петричук С В и др Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях Архив патологии 2000,(2) 19-21
Казанцева Л 3, Юрьева Э А Николаева Е А и др Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями Методические указания Минздрава РФ М, 2001,1-24
Вельтищев Ю Е Клиническая генетика и практическая педиатрия Российский вестник пери- натологии и педиатрии 1995, (3) 8-14
Hajara А К, Bishop J Е Glycerolipid biosynte- sis in peroxisomes via the acyl-dihydroxyace- tone phosphate pathway Ann NY Sci 1992, 386(1) 170
Del Rio L A, Sandalio L M, Palma J M A new cellular function for peroxisoms related to oxygen free radicals? Experientia 1990,46(1) 986-92
Wanders R J A, van Roermund С W T, Schutgens R The inborn errors of peroxisomal-beta-oxidation a review J Inherit Metab Dis 1990,13(2) 4-36
Zellweger H The cerebro-hepatorenal (Zellweger) Syndrom and other peroxisomal disorders Dev Med Child Neurol 1987, 29(1) 821
Gooties J, Mooijer PAW, Mandel H, et al Resolution of the molecular defect in a patient with peroxisomal mosaicism in the liver using a new method J Inherit Metab Dis 2003,26(Suppl 2) 177
Shimosawa N, Nagase T, Funato M, et al Genetic analysis of peroxisome biogenesis disorders and their related disorders J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 182
Roels F, Depreter M, Giros M, et al Differential organ involvement in peroxisomal disorders J Inherit Metab Dis 2002, 25(Suppl 1) 99
Wilson G D, Holmes R G, Hajra А К, et al Peroxisomal Disorders Clinical Commentary and Future Prospects Am J Med Genet 1988, 30 771-92
Claude-Oliver S, Mosser G, Kioschis, et al Genomic organization of the adrenoleucodystro- phy Genomics 1994, 22(22) 13-20
Wanders R J A, Barth PG, Schutgens R X- gebundene Adrenoleucodystrophy eu andere Ziekfen verooszakdoor ein falend peroxisomal beta-oxydative system rkinscht expressie, diag- nostik en belandelmg Tigdschr Kmderggeneesk, 1989,57(15) 186-97
Gartner J, Dehmel T Functional characterization of the adrenoleucodystrophy protem(ALDP) and other peroxisomal ABC transporters J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 177
Fortuna F, Quelhas D, Pmheiro A et al Study of X-linked ALD carriers Neurological evaluation Eur J Hum Genet 1996,4(Suppl 1) 157
Vagras С R, Sitrtori L R. Bello-Klein A et al Evidence that oxidative stress is involved in X- linked adrenoleucodystrophy J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 183
Moser H W, Moser А В, Smith К D, et al Adrenoleucodystrophy phenotypic variability and implications for therapy J Inhent Metab Dis 1992, 15 645-64
Naidu S, Hoeffler G, Hoeffler S, et al Neonatal seizures and retardation in a female with biochemical changes resembling X-linked adrenoleucodystrophy probable new peroxisomal disease entity Neurol 1988,38(5) 1100-15
Wierzbicki A S, Маупе P D, Lloid M D, et al Metabolism of phytanic acid and 3-methyl- adipic acid excretion in patients with adult Refsum's disease J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 178
Sniekers M, Foulon V, Schollen E, et al Development of the flow chart for the diagnosis and molecular analysis of Refsum disease patients J Inherit Metab Dis 2002,25(Suppl 1) 101
Feher M D, Sidey M С, Wierzbicki A S, et al Smell testing a screening tool for identification of Refsum disease J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 179
Smeitink J A, Beemerr F A, Espeel M Bone dysplasia associated with phytanic acid accumulation and deficient plasmologen synthesis, a peroxisomal entity ameable to plasmophoresis J Inherit Metab Dis 1992,15(13) 377-80
Poll The В T, Maroteaux P, Narey С, et al A new type of chondrodysplasia punctata assotiated with peroxisomal disfunction J Inherit Metab Dis 1991, 14(2) 361-3
Wanders R J A, van Roermund С W T, Schelen A, et al A Afunctional protein weith deficient enzymic activity identification of a peroxisomal disorder using novel methods to measure the peroxisomal p-oxydation enzyme substrate J Inherit Metab Dis 1992,13(3) 375-9
Bennet M J, Polli R G, Goodman S F, et al Atypical riboflavm-responsive glutaric aciduria and deficient perroximal glutaril-coA-oxydase activity a new peroximal disorder J Inherit Metab Dis 1991, 14(12) 15
Rizzo W В, Leshner R T, Odone A, et al Dietry euric acid therapy for X-linked adrenoleucodystrophy Neurol 1989,46(1) 1415-22
Grove L, Calvin J, Hogg S, et al Response to DNA therapy and a low phytanic acid diet in a PEX- 1 defect case report J Inherit Metab Dis 2002, 25(Suppl 1) 100
Fletcher J M, Denson L A, Hall R J, et al Bone marrow transplantation for adult cerebral ALD J Inherit Metab Dis 2003, 26(Suppl 2) 179
4.7.1. Распространенность нарушений роста и развития детей
Нарушения роста и развития детей представляют собой глобальную проблему педиатрии. Эти состояния встречаются почти у 10% детского населения, их причины зачастую остаются нераспознанными, что ведет к отсутствию адекватной помощи ребенку и его семье [1-3].
Рост и развитие, становление функциональных систем органов являются важнейшей особенностью, отличающей детский организм от взрослого. Известно, что нормальные процессы роста и развития обеспечиваются тесным взаимодействием наследственных и средовых факторов на всех этапах онтогенеза.
В последние десятилетия по мере совершенствования методов диагностики генетически детерминированной патологии стало очевидным, что среди причин задержки роста, нервно-психического развития и аномалий поведения существенная доля принадлежит наследственным болезням. Диагностика этих состояний нередко представляет трудную задачу, прежде всего, в связи с огромным многообразием наследственной патологии. Задержка психоречевого развития и нарушение физического развития детей (особенно задержка роста) являются наиболее частыми признаками многих наследственных заболеваний. При этом характер и степень тяжести наблюдаемых нарушений нередко широко варьируют. В структуре инвалидности детского возраста также существенное место занимают генетически детерминированные болезни и синдромы, при которых задержка роста и отставание нервно-психического развития служат доминирующими симптомами [£, 4].
Некоторые наследственно обусловленные состояния, ведущие к нарушению нервно-психического и физического развития детей, не имеют специфических клинических проявлений и требуют проведения широкого диагностического поиска с использованием функциональных и лабораторных методов исследования. В других случаях на основании клинических признаков и результатов рутинного обследования больного ребенка достаточно легко определить группу наследственных болезней, подлежащих дальнейшей дифференциальной диагностике. Однако для уточнения конкретной формы патологии необходимо применить сложные аналитические методы. Знание клинических особенностей генетических заболеваний, владение алгоритмом дифференциальной диагностики способствуют выявлению природы болезни, обеспечивают патогенетическое лечение детей и медико- генетическое консультирование семей.
Задержка психомоторного и речевого развития встречается приблизительно у 3% детей в возрасте до 5 лет [5-7]. При этом около 14% из них страдает хромосомной патологией, в том числе у половины выявляются субмикроскопические субтеломер- ные делеции, диагностика которых требует применения новых технологий [4, 8, 9]. Не менее 20% детей с нарушением психоречевого и статикомоторного развития страдают наследственными болезнями обмена веществ, до 20% (преимущественно мальчики) - Х-сцепленными формами умственной отсталости, около 2,5% (преимущественно девочки) - синдромом Ретта, почти 15% - митохондриальной патологией [10-12]
4.7.2. Основные формы наследственной патологии, сопровождающейся нарушениями роста и развития детей
4.7. Роль генетических факторов в нарушениях роста и развития детей (задержка нервно-психического развития, аномалии поведения, скелетные аномалии)
Среди наследственных заболеваний, связанных с задержкой роста и развития детей, выделяется несколько групп патологии
Наследственные болезни обмена веществ
аминоацидопатии и органические ацидемии - фенилкетонурия, изовалериановая ацидемия, дефекты синтеза мочевины и др,
болезни накопления - мукополисахаридозы, муколипидозы, ганглиозидозы, гликогенозы и др, рахитоподобные заболевания - витамин D-резистентный рахит, витамин D- зависимый рахит, болезнь де Тони-Де- бре-Фанкони, почечный канальцевый ацидоз и др,
болезни соединительной ткани - несовершенное костеобразование, синдром Вейля-Марчезани
Митохондриальная патология дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования - митохондриальная энцефаломиопатия, синдромы Кернса-Сейра, Барта, MERRF, MELAS, ферментопатии цикла Кребса, нарушения транспорта и окисления жирных кислот
Системные заболевания скелета - спондилоэпиметафизарные и фиброзные дисплазии, метафизарные хондродиспла- зии (Шмидта, Мак-Кьюсика, Янсена), ахон- дроплазия, гипо- и псевдохондродиспла- зии и др
Генетические синдромы моногенная патология - синдромы Силь- вера-Рассела, Рубинштейна-Тейби, Ну- нан, Дубовица, Корнелии де Ланге и др, заболевания, обусловленные микро- делециями хромосом - синдром Виль- ямса, трихоринофаланговый синдром I и II типа и др,
болезни с девиантным наследованием - синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана,
синдромы и болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов - умственная отсталость, сцеп
ленная с фрагильной хромосомой X, хорея Гентингтона и др • Хромосомные болезни и синдромы - синдромы Тернера (моносомия X), Дауна, «кошачьего крика», трисомия X и др
Алгоритм дифференцирования наследственных заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью, нарушением поведения, задержкой роста и скелетными аномалиями, основан на анализе генеалогических и анамнестических данных, особенностей течения болезни, фенотипиче- ских проявлений, результатов клинического осмотра и лабораторных исследований
4.7.3. Анамнез и генеалогический анализ
В силу малочисленности по составу семей в современном обществе результаты изучения родословных нередко указывают на спорадический характер заболевания, что не позволяет судить о возможном типе наследования патологии В то же время в ряде семей болезнь или отдельные ее проявления прослеживаются в родословной, встречаясь у родителей, сибсов или у других родственников пробанда При этом можно выделить различные варианты наследственной передачи
В случае аутосомно-доминантного наследования заболевание передается больными членами семьи из поколения в поколение независимо от пола Подобным образом наследуются синдромы Вильямса, Лангера-Гидеона, Нунан и др
Более обширная группа состояний наследуется аутосомно-рецессивно При этом несущий мутацию ген циркулирует в семье среди родственников (носительство гена), и клинически патология проявляется лишь у потомства супругов-носителей идентичных мутантных генов В этом случае заболевание обнаруживается у сибсов пробанда В родословных этих семей могут встречаться родственные браки Данный тип наследования характерен для многих нозологических форм большинства болезней обмена веществ (фенилкетонурия, болезни накопления и др.), синдромов Вейля-Марчезани, Коккейна, Секкеля, камптомелической дисплазии и др.
Относительно небольшая часть патологии наследуется рецессивно, сцепленно с X хромосомой - синдромы Лоу, митохондриальные синдромы Менкеса (болезнь курчавых волос) и Барта, синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (fra Х-синдром), подострая некроти- зирующая энцефаломиопатия Лея, обусловленная дефектом пируватдегидрогеназного комплекса, и др. Перечисленные болезни встречаются преимущественно у лиц мужского пола, передаются через женщин- носителей мутантного гена; болеют их сыновья и братья. Характерной особенностью родословных является отсутствие передачи патологии от отца к сыну. В последние годы Х-сцепленные рецессивные состояния нередко диагностируются у девочек, что объясняется сдвигом процесса инактивации хромосомы X с преимущественной инактивацией нормальной хромосомы.
Доминантно, сцепленно с Х-хромосомой, наследуется ограниченное число заболеваний: витамин D-резистентный рахит, синдром Гольтца-Горлина, дефицит орнитинтранскарбомилазы, синдромы Ретта, Блоха-Сульцбергера. Подобные родословные при наличии больных членов семьи обоего пола отличаются отсутствием передачи болезни от отца к сыну. Как правило, заболевание отличается менее тяжелым течением у девочек, тогда как у мальчиков сопровождается высокой летальностью, в том числе внутриутробной.
Особо выделяется группа наследственных состояний, обусловленных дефектами митохондриальной ДНК. Часть из них, представленная заболеваниями, связанными с точковыми митохондриальными мутациями (синдромы MERRF, MELAS и др.), передается по материнской линии с высоким риском - митохондриальное или цитоплазматическое наследование. Болезни, в основе которых лежат крупные делеции митохондриальной ДНК (синдромы Кернса-Сейра и др.), встречаются в родословных спорадически.
Выяснение анамнестических сведений - течения беременности, особенностей перинатального периода, показателей роста и массы тела при рождении, сроков появления первых клинических симптомов - во многих случаях способствует отграничению наследственных болезней от клинически сходной врожденной патологии негенетического происхождения. Так, указание на асфиксию в родах более характерно для детей с перинатальной энцефалопатией. Сведения о неблагоприятных факторах во время беременности позволяют выявить различные змбрио- и фетопатии, например, краснушную, алкогольную, лекарственную и др. Угроза выкидыша во время беременности часто встречается у матерей пробандов с хромосомными синдромами. Тогда как у подавляющего большинства пациентов с органическими ацидемия- ми перинатальный период протекает благополучно.
|
|
|
