Клиническая фармакология блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы, гастропротективных ЛС.

Блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов: 1)поколение - циметидин (гистодил, альтрамет, нейтронорм, беломет, улькометин, симесан, тагамет);2) поколение - ранитидин (зантак, гистак, ранисан, ацидекс, зоран, ранигаст, ранитал, рантак, улкосан, улькодин, язитин, ацилок Е); 3)поколение - фамотидин (антодин, ульфамид, блокацид, гастер, квамател, ульцеран, фамонит, фамосан, пепсид, лецедил, топцид, гастросидин); роксатидин (роксан); назитидин (аксид); мифентидин.

Механизм действи я Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов основан на блокировании Н2-рецепторов (называемых также гистаминовыми) обкладочных клеток слизистой оболочки желудка и снижении по этой причине секреции и поступления соляной кислоты в просвет желудка. применяются для лечения и профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки .Форма выпуска: таблетки,порошок,супензия,средство для инъекций,взвесь,сироп,гранулы.

Циметидин Тормозит гистамин-опосредованную и базальную кислотопродукцию у больных с дуоденальной язвой на 95% в течение 5 ч и ночную секрецию - на 80%. Мало влияет на карбахолиновую гиперсекрецию. Снижает концентрацию H+, а также объем желудочной секреции, т.е. тормозит секрецию пепсина, не влияя на его концентрацию. Усиливает защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием HCl путем увеличения образования желудочной слизи, концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка.НЛР: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, повышение активности "печеночных" трансаминаз, снижение всасывания витамина B12; при резкой отмене - рецидив язвенной болезни, иммунодепрессия, тромбоцитопения, агранулоцитоз,отеки,нефрит,миалгия,зуд,сыпь.

Ранитидин является блокатором гистаминовых Н2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Снижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, вызванную раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой, действием гормонов и биогенных стимуляторов (гастрин, гистамин, пентагастрин). Ранитидин уменьшает объем желудочного сока и содержание соляной кислоты в нем, снижает кислотность желудка, что приводит к уменьшению активности пепсина. Продолжительность действия ранитидина после однократного приема — до 12 часов. При приеме внутрь биодоступность ранитидина составляет 50%. Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Частично метаболизируется в печени. Максимальные концентрации ранитидина в плазме достигаются через 2 часа после приема таблеток, покрытых оболочкой, через 1 час после приема шипучих таблеток и колеблются от 36 до 94 нг/мл. Период полувыведения составляет 2-3 часа. Около 30% принятой дозы ранитидина выводится с мочой в неизмененном виде, незначительное количество — с калом. Проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком. Фамотидин противоязвенное лс. Блокирует гистаминовые H2-рецепторы, ингибирует базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты; подавляет активность пепсина. Из ЖКТ абсорбируется не полностью, биодоступность составляет 40–45%, повышается под влиянием пищи и уменьшается при применении антацидов. Связывание с белками плазмы — 15–20%. Cmax достигается через 1–3 часа 30–35% метаболизируется в печени с образованием S-оксида и выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. 25–30% дозы, принятой внутрь, и 65–70% введенной в/в обнаруживается в моче в неизмененном виде. T½ — 2,5–3 часа. При одновременном приеме фамотидина и кетоконазола может уменьшаться всасывание кетоконазола. В случае применения фамотидина с антацидными препаратами перерыв между их приемом должен быть не менее 1–2 часа.

Ингиби́торы прото́нного насо́са - препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса — Н+/К+-АТФазы. Относятся к антисекреторным препаратам. омепразол (омез,) лансопразол (ланзап,)пантопразол (пантопрозол);рабепразол (париет);эзомепразол (нексиум).). Ингибиторы протонной помпы за счёт блокирования протонной помпы (Н+/К+-АТФазы) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка тормозят секрецию соляной кислоты. Они являются наиболее эффективными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока. Омепразол- Подавляет секрецию соляной кислоты в желудке, Механизм антисекреторного действия связан с ингибированием (подавлением активности) фермента Н -К -АТФазы (фермента, ускоряющего обмен ионов водорода) в мембранах клеток слизистой желудка, что приводит к блокированию конечной стадии образования соляной кислоты. В результате этого снижается уровень базальной (собственной) и стимулированной секреции (выделения пищеварительных соков), независимо от природы раздражителя. Действие препарата наступает быстро и зависит от дозы. После однократного приема 0,02 г омепразола эффект длится в течение 24 час.

Гастропротекторы — средства, повышающие резистентность слизистой оболочки желудка идвенадцатиперстной кишки к действию агрессивных факторов желудочного сока.Средства, повышающие защитную функцию слизистой оболочки желудка Мизопростол (Сайтотек), энпростил, натрия карбеноксолон.Средства, обеспечивающие механическую защиту слизистой оболочки желудка Сукралфат (Вентер), висмута нитрат основной, висмута трикалия дицитрат (Денол)

Мизопростол — синтетический аналог простагландина Е,. Стимулирует секрецию слизи, бикарбонатов, кроме того, снижает секрецию НС1.Применяется для профилактики и лечения эрозий и язв желудка, двенадцатиперстной кишки у лиц, принимающих НПВС и препараты глюкокортикостероидов.Противопоказания: беременность. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея.Энпростил синтетический аналог простагландина Е2. По фармакологическим свойствам близок к мизопростолу, однако лучше переносится и реже вызывает побочные эффекты.Натрия карбеноксолон — препарат глицирризиновой кислоты, получаемой из экстракта лакричного (солодкового) корня. Гастропротективный эффект связан со стимуляцией секреции слизи, увеличением содержания в ней сиаловых кислот, нарушением обратной диффузии ионов водорода, повышением регенераторной способности слизистой оболочки желудочнокишечного тракта.Поскольку натрия карбеноксолон быстро всасывается в желудке, то гастропротективный эффект в большей степени проявляется при язве желудка. При язве двенадцатиперстной кишки используется капсулированная форма карбеноксолона (Биогастрон). Сукралфат — основная алюминиевая соль сульфатированной сахарозы, образующая при контакте с белками поврежденной слизистой оболочки сложный нерастворимый комплекс в виде защитной пленки на поверхности эрозии или язвы. Защитная пленка удерживается на поверхности дефекта слизистой около 6 ч. Назначение препарата в течение 46 нед приводит к рубцеванию язвы.

Клинико-фармакологический подход к выбору групп и лекарственных препаратов для фармакотерапии заболеваний печени. Клиническая фармакология гепатопротекторов. желчегонных средств. Применение лактулозы в фармакотерапии цирроза печени.

Классификация гепатопротекторов: 1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).3. Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан.4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды:эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.5. Препараты разных групп:бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).

Механизмы действия гепатопротекторов:усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении;торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др.) и репарация структур клеточных мембран;противовоспалительное действие;блокировка фиброгенеза за счет: купирования некрозов гепатоцитов; препятствования поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера; стимуляции активности коллагеназ в печени и блокады ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани.

Силимарин экстракт расторопши пятнистой – растения из семейства сложноцветных. противовоспалительный эффект (подавление синтеза провоспалительного лейкотриена В4, простагландинов, ингибирование миграции нейтрофилов);антифибротический эффект (стимуляция синтеза фермента коллагеназы, расщепляющего компоненты соединительной ткани, купирование очагов некроза в гепатоцитах, снижение активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани);антиоксидантный эффект (блокирует активные формы кислорода, свободные радикалы в печени, активирует супероксиддисмутазу, глутатионредуктазу, что препятствует разрушению гепатоцитов);стимуляция синтеза белка в печени (индукция синтеза РНК, что способствует регенерации гепатоцитов);стимуляция антитоксической функции печени (препятствует проникновению в клетки гепатотропных ядов);улучшение микроциркуляции в органах, в том числе в печени;спазмолитическое действие. Эссенциальные фосфолипиды При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поэтому патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функцию клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. мбраностабилизирующее действие, которое достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектных участков и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют их проницаемость;повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков;ингибирование процессов ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени;антифибротический эффект (подавление пролиферации звездчатых клеток и уменьшение синтеза проколлагена, стимуляция коллагеназы). Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов. мембраностабилизирующий эффект:1) уменьшение циркуляции гидрофобных желчных кислот и предотвращение их токсического действия на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков;2) подавление выработки иммуноглобулинов, нормализация экспрессии антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность и уменьшает холестаз-опосредованную иммуносупрессию;3) встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов восстанавливает их структуру и повышает устойчивость к повреждающим факторам (вирусы, токсины, алкоголь); холеретический эффект:1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Ca-зависимой α-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

Желчегонные средства — лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку. I. Препараты, стимулирующие желчеобразование — холеретикиА. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):1) препараты, содержащие желчные кислоты: Аллохол, Холензим, Вигератин, дегидрохолевая кислота (Хологон*) и натриевая соль дегидрохолевой кислоты (Дехолин*), Лиобил* и др.;2) синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид (Никодин), осалмид (Оксафенамид), 3) препараты растительного происхождения: цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, пижма обыкновенная (Танацехол), плоды шиповника (Холосас), почки березы,, трава душицы,, масло терпентинное, масло мяты перечной,, трава ландыша дальневосточного (Конвафлавин), корень куркумы (Фебихол*), Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики): минеральные воды, салицилат натрия, препараты валерианы.II. Препараты, стимулирующие желчевыделениеА. Холекинетики — повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин*, магния сульфат, питуитрин*, холеритин*, препараты барбариса, сорбитол, маннитол, ксилит.Б. Холеспазмолитики — вызывают расслабление желчных путей: атропин, платифиллин, метоциния йодид (Метацин), экстракт белладонны, папаверин, дротаверин (Но-шпа).

Препараты, содержащие желчные кислоты и желчь — это ЛС, содержащие либо сами желчные кислоты, либо комбинированные ЛС, в состав которых, кроме лиофилизированной желчи животных, могут входить эстракты лекарственных растений, экстракт ткани печени, тканей поджелудочной железы и слизистых оболочек тонкого кишечника крупного рогатого скота, уголь активированный.Желчные кислоты, всасываясь в кровь, стимулируют желчеобразовательную функцию гепатоцитов, невсосавшаяся часть выполняет заместительную функцию. В этой группе препараты, являющиеся желчными кислотами, в большей мере увеличивают объем желчи, а препараты, содержащие желчь животных, в большей мере повышают содержание холатов. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов: спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон), гиполипидемическое (оксафенамид), антибактериальное (гидроксиметилникотинамид), противовоспалительное (цикловалон), а также подавляют процессы гниения и брожения в кишечнике (особенно гидроксиметилникотинамид). Препараты растительной группы повышают функциональную способность печени, увеличивают секрецию желчи, увеличивают содержание в желчи холатов (например бессмертник, шиповник, Холагол), уменьшают вязкость желчи. повышают тонус желчного пузыря. К холекинетикам относят средства, которые повышают тонус и двигательную функцию желчного пузыря, снижают тонус общего желчного протока.

Холекинетическое действие связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника. Это приводит к рефлекторному повышению выделения эндогенного холецистокинина. К холеспазмолитикам относятся ЛС с различным механизмом действия. Основной эффект при их применении — ослабление спастических явлений в желчевыводящих путях. м-Холинолитики (атропин, платифиллин), блокируя м-холинорецепторы, оказывают неселективное спазмолитическое действие в отношении различных отделов ЖКТ, в т.ч. в отношении желчевыводящих путей.

Лактулоза используется в качестве осмотического слабительного лекарственного средства, стимулирующего перистальтику кишечника, и применяется при запорах, печёночной энцефалопатии,циррозе. Оказывает гиперосмотическое, слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей Ca2+, способствует выведению ионов аммония. Под влиянием препарата происходит размножение Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bifidus в кишечнике, под действием которых лактулоза расщепляется с образованием молочной кислоты (в основном) и частично муравьиной и уксусной кислот. При этом увеличивается осмотическое давление и снижается pH в просвете толстого кишечника, что приводит к миграции аммиака из крови в кишечник, его ионизации и удержанию, а также к увеличению объема каловых масс и усилению перистальтики кишечника. Выведение связанных ионов аммония осуществляется при развитии слабительного эффекта. Действие наступает через 24-48 ч после введения (отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ). Угнетает образование и абсорбцию азотсодержащих токсинов в проксимальном отделе толстой кишки. Снижает концентрацию ионов аммония в крови на 25-50%, уменьшает выраженность печеночной энцефалопатии, улучшает психическое состояние. НЛР тошнота,рвота метеоризм, наршение кос .противопоказания беременность лактация,непроходимость кишечника,кровотечения ректальные. Взаимодействие антибиотики и антациды снижают эффект.