Клиническая фармакология бигуанидов, пероральных сахароснижающих средств других фармакологических групп.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства можно классифицировать следующим образом:1)производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);2) меглитиниды (натеглинид, репаглинид);3) бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);4)тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон);5) ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол);6) инкретиномиметики.

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства являющиеся производными гуанидина, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет). Бигуаниды, выпускают в виде препаратов, обладающих коротким (глибутид) и пролонгированным (продленным) действием (буформин ретард, диформин ретард). Пролонгирование действия таблеток бигуанидов обеспечивается путем их многослойного покрытия, в результате чего терапевтически активное вещество всасывается в тонкой кишке.

Бигуаниды эффективны только при наличии в организме экзогенного или эндогенного инсулина, т.к. практически они не влияют на его синтез и высвобождение из β-клеток островков поджелудочной железы. Бигуаниды потенцируют действие инсулина путем усиления утилизации глюкозы скелетными мышцами, торможения образования глюкозы жиров, уменьшения всасывания глюкозы в тонкой кишке, усиления липолиза и снижения интенсивности синтеза жира. Препараты бигуанидов способствуют усилению Гликолиза и образованию молочной и пировиноградной кислот в мышцах, увеличению их концентрации в крови. Иногда при приеме бигуанидов отмечают угнетение аппетита. Бигуаниды (нередко в сочетании с сульфаниламидами) применяют при лечении сахарного диабета II типа. Наиболее рационально их назначать лицам с избыточной массой тела. Противопоказаниями к использованию бигуанидов служат сахарный диабет I типа, значительное похудание, инфекционные болезни, оперативные вмешательства, беременность, роды, лактация, поражение печени, почек, коматозные состояния, заболевания, сопровождающиеся гипоксией. Побочные явления при лечении бигуанидами наблюдаются редко. Возможны диспептические расстройства, аллергические кожные реакции. Редким осложнением при лечении бигуанидами является В12-фолиево-дефицитная анемия, обусловленная нарушением всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты в кишечнике; после отмены препарата или снижения его дозы указанные явления исчезают. При лечении большими дозами бигуанидов может развиться лактат-ацидоз вплоть до лактацидотической комы, поэтому применять бигуаниды следует с большой осторожностью. Во время лечения бигуанидами следует избегать чрезмерной физической нагрузки и приема алкоголя, т.к. при этом возможно развитие лактат-ацидоза. Метформи́н —снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени. Усиливает периферический захват глюкозы,повышает окисление жирных кислот и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Препарат снижает концентрацию в сыворотке крови ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов других плотностей. Улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением, и при этом сохранённой нормальной функцией почек. принимают вместе с едой в дозе 1,5-3 г/сут в 2-3 приема. При этом неизбежны нерезко выраженные диспептические явления, включая и металлический вкус во рту. Т1/2 составляет 2 ч. Метформин выводится в основном почками. При длительном лечении этим препаратом может возникнуть дефицит витамина В12. Назначают метформин в комбинации с сульфомочевиной при ее недостаточной эффективности. При лечении бигуанидами может возникнуть легкая кетонурия, которая проходит с уменьшением дозы препарата. Другой бигуанид — фенформин (диботин) может вызвать ацидоз, в связи с чем его применение ограничено. Используют также буформин — адебит (бутилбигуанид), Т1/2 которого составляет 5 ч.Побочные эффекты. Гипогликемия может возникать при лечении как препаратами сульфонилмочевины, так и бигуанидами. Их нежелательно назначать при поражении почек и печени из-за риска развития ацидоза, а также больным с тяжелой патологией сердца и лицам пожилого возраста.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид). Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью. Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3–4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию. Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ. При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

инкретиномиметики. Инкретины — гормоны, которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Выделены два гормона — глюкагоноподобный полипептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).К инкретиномиметикам относят 2 группы препаратов:1)вещества, имитирующие действие (ГПП-1) — аналоги ГПП-1 (эксенатид);2)вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — фермента, разрушающего ГПП-1 — ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин). Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), улучшают функцию бета-клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина.