 |
Принцип обратной связи в регуляции секреции гормонов.
|
|
|
|
М.Завадовский, изучая закономерности в регуляции деятельности эндокринных желез, впервые сформулировал принцип «плюс – минус взаимодействие», который получил название «принцип обратной связи».
Различают положительную обратную связь, когда повышение уровня гормона в крови стимулирует высвобождение другого гормона (например, повышение концентрации тироидных гормонов в крови снижает секрецию ТТГ в гипофизе).
В большинстве своём, гипоталамо-гипофизарная регуляция осуществляется механизмами, которые функционируют по типу обратной связи.
Под «длинной» цепью обратной связи подразумевается взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизарными и гипоталамическими центрами посредством влияния на указанные центры изменяющейся концентрации гормонов в крови.
Под «короткой» цепью обратной связи понимают такое взаимодействие, когда повышение гипофизарного тропного гормона (например, АКТГ) провоцирует секрецию и высвобождение гипоталамического гормона (в данном случае кортиколиберина).
«Ультракороткая» цепь обратной связи – вид взаимодействия в пределах гипоталамуса, когда высвобождение одного гипоталамического гормона влияет на процессы секреции другого гипоталамического гормона.
«Длинная» и «короткая» цепи обратной связи функционируют как саморегулирующиеся системы, т.е. являются системами закрытого типа. Однако они отвечают на внутренние и внешние сигналы, изменяя на короткое время принцип саморегуляции (например, при стрессе и т.д.).
На указанные системы влияют механизмы, которые поддерживают биологический циркадный ритм, связанный со сменой дня и ночи. Циркадный ритм – один из основных компонентов системы, регулирующей гомеостаз организма и позволяющий адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. Информация о «день-ночь» передается в ЦНС с сетчатки глаза на супрахиазматические ядра, которые вместе с эпифизом образуют центральный циркадный механизм – «биологические часы». Помимо механизма «день – ночь», в деятельности этих часов принимают участие другие регулирующие факторы (изменение температуры тела, состояние отдыха, сна и т.д.)
|
|
|
Секреция многих гормонов (АКТГ, СТГ, клюкокортикоиды и др.) подвержена колебаниям в течение суток. Изучение циркадной секреции гормонов имеет большое клиническое значение, так как при некоторых заболеваниях (акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга) подобный показатель является важным дифференциально-диагностическим признаком, который используется в дифференциации определённо сходных патологий. [1]
Гипоталамическая регуляция
Гипоталамус посредством нейротрансмиттеров, гипоталамических гормонов, а также симпатической и парасимпатической частей вегетативной нервной системы интегративно регулирует функциональную активность гипофиза и периферических эндокринных желез. Нейроны гипоталамуса секретируют около 40 соединений, многие из которых являются синаптическими модуляторами или медиаторами нейросекреторной функции гипоталамуса. [1]
Гипофизотропные гормоны
Гипофизотропные гормоны гипоталамуса делятся на гормоны, усиливающие (высвобождающие рилизинг-гормоны - либерины) и угнетающие (ингибирующие - статины) выделение соответствующих тропных гормонов гипофиза.
Установлено существование следующих гопофизотропных гормонов:
1. Кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин).
2. Соматотропин-рилизинг-гормон (соматолиберин).
3. Гормон, угнетающий высвобождение СТГ (соматостатин).
4. Пролактин-рилизинг-гормон (пролактолиберин).
|
|
|
5. Гормон, угнетающий высвобождение пролактина (пролактостатин).
6. Тиротропин-рилизинг-гормон (тиролиберин)
7. Гормон, высвобождающий ЛГ и ФСГ (гонадолиберин).
8. Гормон, высвобождающий меланоцитостимулирующий гормон (меланолиберин).
9. Гормон, угнетающий высвобождение меланоцитостимулирующего гормона (меланостатин).
Гипофизотропные гормоны секретируются нейронами, локализованными в различных областях гипоталамуса. Так, паравентрикулярное ядро гипоталамуса содержит нейроны, секретирующие тиролиберин и кортиколиберин; дугообразное ядро содержит нейроны, секретирующие соматолиберин и пролактостатин (дофамин); нейроны, секретирующие соматостатин, локализуются в передней гипоталамической области, а гонадолиберин – в предоптической области. Аксоны перечисленных нейронов заканчиваются в области срединного возвышения гипоталамуса, где начинается портальная система гипофиза. Нервные терминали имеют здесь тесные контакты с первичным капиллярным сплетением, где и происходит высвобождение гипофизотропных гормонов в кровь и их транспорт портальной системы к клеткам аденогипофиза. Концентрация гипофизотропных гормонов в этой системе наивысшая по сравнению с их содержанием в общем кровотоке. [1]
Кортиколиберин.
Строение и синтез
Кортиколиберин синтезируется в нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса, плаценте, Т-лимфоцитах, является пептидом, состоящим из 41 аминокислотных остатков. Фрагмент молекулы, содержащий 15-41 аминокислотный остаток, обладает биологической активностью гормона. [1]
Регуляция биосинтеза
Скорость синтеза и высвобождения кортиколиберина регулируется нейромедиаторами (ацетилхолин и серотонин стимулируют, а норадреналин, γ-аминомасляная кислота и мелатонин угнетают его высвобождение); стероидами и нейропептидами. Кроме того, холецистокинин, гастринвысвобождающий пептид, предсердный натрийдиуретический гормон также способны стимулировать высвобождение АКТГ. [1]
Биомедицинское значение
Кортиколиберин обеспечивает координацию эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов организма в стрессовых ситуациях, избирательно увеличивает высвобождение АКТГ и других гормонов, производных от общего предшественника – проопиомеланокортина (ПОМК). На мембранах кортикотрофов кортиколиберин связывается с высокоспецифическими и высокоаффинными рецепторами, активирует аденилатциклазу, это в свою очередь приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, который повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ. Наблюдаемое при этом увеличение уровня внутриклеточного кальция может быть результатом повышения концентрации внутриклеточного цАМФ или следствием усиления синтеза простагландинов. [1]
|
|
|
Локализация
Гипофизотропные нейроны, секретирующие кортиколиберин, локализованы в дугообразном, дорсомедиальном, вентромедиальном ядрах, но больше всего их в паравентрикулярном ядре. Аксоны этих клеток оканчиваются в области срединного возвышения, откуда через портальную систему гипофиза кортиколиберин достигает клеток аденогипофиза.
Механизм высвобождения АКТГ
Таким образом, кортиколиберин стимулирует высвобождение АКТГ посредством цАМФ. Повышение концентрации калия деполяризует клеточную мембрану, и в присутствии ионов кальция происходит высвобождение АКТГ. Это действие кортиколиберина не требует синтеза белка. Кроме того, кортиколиберин ускоряет биосинтез АКТГ de novo, и это влияние может быть угнетено пуромицином и актиномицином D. Кортиколиберинподобное вещество может образовываться вне гипоталамуса (тканевый кортиколиберин) и вызывать более продолжительное, чем гипофизотропный кортиколиберин, высвобождение АКТГ. [1]
Соматолиберин.
Строение
Химическая структура соматотропинвысвобождающего фактора была установлена лишь в 1982 г. Когда из опухоли поджелудочной железы больных акромегалией был изолирован указанный полипептид. Молекула соматолиберина включает 4 аминокислотных остатка, при этом биологическую активность проявляет часть молекулы с первыми 29 аминокислотными остатками. В сыворотке крови и тканях соматолиберин присутствует в различных формах. В опухоли из островковых клеток поджелудочной железы больных акромегалией обнаружены пептиды, состоящие из 44, 40 и 37 аминокислотных остатков. [1]
|
|
|
Синтез и его регуляция
Исследования показали, что соматолиберин синтезируется в вентромедиальном и дугообразном ядрах гипоталамуса и его высвобождение находится под контролем таких факторов, как моноамины, гипогликемия, 1-дофа и др.
Стимулирующее влияние лимбической системы на секрецию соматолиберина осуществляется через вентромедиальное ядро гипоталамуса. Связь этого ядра с внегипоталамическими областями в отличие от его связи с область срединного возвышения является катихоламинергической. Эндорфины стимулируют секрецию СТГ, увеличивая образование соматолиберина. Блокада α-адренергических рецепторов гипоталамуса предупреждает повышение уровня СТГ в сыворотке крови здоровых людей в ответ на гипогликемию, в то время как блокада β-адренергических рецепторов повышает реакцию СТГ на гипогликемию. Введение в боковой желудочек мозга крыс адреналина и дофамина приводит к снижению уровня соматолиберина.
Показано, что очищенные препараты соматолиберина связываются с плазматическими мембранами клеток гипофиза и активируют аденилатциклазную систему с последующим повышением образования цАМФ (по данным некоторых авторов, цГМФ через кальцийполифосфоинозидную систему). [1]
Биомедицинское значение
Соматолиберин (в том числе и синтетический) у здоровых лиц селективно стимулирует секрецию СТГ, в то время как уровень пролактина, АКТГ, ЛГ, глюкагона, инсулина и ряда других гормонов в крови при этом не изменяется. Соматолиберин применяется для лечения больных гипофизарным нанизмом, обусловленным первичным поражением гипоталамуса и нарушением вследствие этого секреции СТГ. [1]
Соматостатин.
Строение
При попытках выделить из гипоталамуса овец соматолиберин Р.Гелемином, в 1973 г. Был получен полипептид, ингибирующий высвобождение гормона роста из культуры гипофиза крыс. В том же году была расшифрована структура соматостатина со следующей последовательностью аминокислотных остатков: Н – Ала – Гли – Цис – Лиз – Асп – Фен – Фен – Трп – Лиз – Тре – Фен – Тре – Сер - Цис - ОН. [1]
Таким образом, соматостатин является тетрадекапептидом, в 3-м и 14-м положениях содержит два цистеиновых остатка и существует в окисленной и восстановленной формах, причем каждая из них обладает биологической активностью в разной степени. Соматостатин-14 находится в основном в ЦНС, а соматостатин-28 преимущественно в кишечнике. [3] Циклическая форма, по некоторым данным, оказывает более сильное ингибирующее влияние на секрецию СТГ и инсулина. [1]
Локализация
|
|
|
Иммунолюминесцентным методом обнаружено, что соматостатин локализуется в нервных окончаниях наружного слоя срединного возвышения и в вентромедиальном ядре. Кроме того, соматостатин выявляется и в области дугообразного ядра, где он присутствует как в клетках и нервных окончаниях, так и в аксонах, которые проходят через это ядро. Основные сплетения соматостатинсодержащих нервных волокон располагаются в вентромедиальном и дугообразном ядрах и далее распространяются каудально в вентральные сосцевидные ядра. Эти данные позволяют судить о том, что соматостатин действует не только как гормон, но и осуществляет роль нейромодулятора. Такая возможность подтверждается тем, что соматостатинположительные клетки обнаружены в спинальных ганглиях, а нервные волокна, содержащие соматостатин, выявляются в дорсальных рогах спинного мозга, периферических симпатических нейронах, превертебральных ганглиях, нижнем и верхнем мезентериальных узлах.
Показано, что соматостатин выявляется в β-клетках ЖКТ и поджелудочной железы. В желудке эти клетки располагаются в собственном слое слизистой оболочки, в непосредственной близости от клеток, продуцирующих гастрин, что подтверждает влияние соматостатина на секрецию этого гормона. В кишечнике σ-клетки выявляются в основном в собственном слое слизистой оболочки; незначительное их количество можно обнаружить в криптах. В поджелудочной железе соматостатинсодержащие клетки локализуются по периферии панкреатических островков, располагаясь между α- и β – клетками.
Своеобразная разбросанность α-клеток, представляет морфологическую основу для высвобождения и местного действия гормона на соседние клетки – мишени. В этом отношении соматостатин может рассматриваться как аналог гистамина и серотонина. Кроме того, соматостатин, выделяющийся в нервных волокнах, в том числе ЖКТ, осуществляет свое действие и через нейрокринные механизмы, т. е. путем высвобождения из нервных окончаний. [1]
Биомедицинское значение
Соматостатин снижает уровень СТГ в сыворотке крови здоровых лиц и больных акромегалией, уменьшает секрецию СТГ в ответ на инсулиновую гипогликемию, введение аргинина, 1-дофа, на мышечную нагрузку и в период сна.
Кроме непосредственного влияния на секрецию СТГ, соматостатин ингибирует высвобождение СТГ в ответ на введение тиролиберина, секрецию АКТГ у больных болезнью Иценко – Кушинга. Соматостатин несколько снижает уровень пролактина у больных акромегалией, уменьшает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и ренина. Ингибирующее влияние соматостатина на секрецию трийодтиронина и тироксина незначительно в сравнение с его влиянием на СТГ.
Соматостатин вызывает различные поведенческие, двигательные и электрофизиологические изменения при введении в гиппокамп, кору головного мозга.
Соматостатин угнетает секрецию поджелудочной железой инсулина и глюкагона. Это действие распространяется на обе фазы высвобождения инсулина, вызванного глюкозой, толбутамидом, глюкагоном или секретином. Угнетая секрецию глюкагона, соматостатин понижает концентрацию глюкозы в крови путем уменьшения выхода ее из печени в воротную вену. Однако после внутривенной нагрузки глюкозой или длительного введения соматостатина вместо ожидаемого снижения уровня глюкозы в крови наблюдается гипергликемия, что объясняется одновременным значительным угнетением секреции инсулина.
Соматостатин не только угнетает высвобождение большинства желудочно-кишечных гормонов (гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина), но и подавляет секрецию соляной кислоты слизистой оболочкой желудка и бикарбонатов кишечником. Способность соматостатина угнетать секрецию протеолитических ферментов в органах ЖКТ используется в клинической практике (при лечении некоторых форм гастродуоденальных язв, острого панкреатита). Значительное уменьшение под влиянием соматостатина скорости кровотока в стенке ЖКТ позволяет рекомендовать его при желудочно-кишечных кровотечениях. Соматостатин угнетает также ВИП, соответственно считается показанным при синдроме Вернера – опухоли, секретирующей этот гормон, а также желудочный ингибиторный пептид, секретин, простагландины, глюкагон, гастрин. Заболевание характеризуется диареей, гипогликемией и ахлоргидрией.
Механизм действия соматостатина
Действие соматостатина осуществляется путем ингибирования аденилатциклазной системы, снижения и накопления цАМФ, путем влияния на поглощение, транспорт и высвобождение кальция. Действие соматостатина в первой фазе секреции инсулина не изменяется при повышении уровня кальция, в то время как вторая фаза является кальцийзависимой и характеризуется повышенным уровнем кальция. Гормон роста усиливает синтез и увеличивает содержание соматостатина в гипоталамусе. Существует также положительный механизм обратной связи между СТГ и соматостатином и регуляции секреции СТГ по принципу «короткой» обратной связи. [1]
Тиролиберин.
Строение
Установлено, что высвобождение ТТГ передней долей гипофиза регулируется гипоталамусом посредством тиротропин – рилизинг – гормона. Тиролиберин представляет собой трипептид со следующей последовательностью аминокислотных остатков: Пиро – Глу – Гис – Про – NH2. Исследования показали, что биологическая активность натурального и синтетического тиролиберина оказалась идентичной. [1]
Синтез и локализация
Синтез осуществляется посредством ферментативного процесса без участия рибосом. Показано, что основным ферментом синтеза является тиролиберинсинтетаза (АТФ-зависимая и требующая участия ионов магния). Она была обнаружена в различных областях головного мозга. Тироксин непосредственно влияет на активность тиролиберинсинтетазы и синтез тиролиберина по принципу отрицательной обратной связи. Наибольшая концентрация тиролиберина наблюдается в области срединного возвышения, предоптической области гипоталамуса и дорсомедиального ядра. Однако, количество тиролиберина, локализованного в гипоталамусе, составляет всего 30 – 35 % от его общего содержания в головном мозге. Остальная часть тиролиберина (около 70 %) обнаружена во внегипоталамических областях головного мозга (передний мозг, задняя часть промежуточного мозга, двигательные нейроны спинного мозга, ядра черепных нервов и др.). [1]
Биомедицинское значение
Влияние тиролиберина осуществляется посредством взаимодействия со специфическими мембранными рецепторами клеток аденогипофиза, ответственных за секрецию ТТГ. Результатом является повышение активности кальцийполифосфоинозидной системы, которая в свою очередь стимулирует синтез и высвобождение ТТГ. Высвобождение ТТГ стимулируется избытком ионов калия и требует обязательного присутствия ионов кальция.
Количество рецепторов к тиролиберину и их способность к взаимодействию модулируется циркулирующим уровнем тироидных гормонов. Помимо тироидных гормонов на процесс взаимодействия тиролиберина с рецепторами большое влияние оказывают простагландины (PgE1).
Клинические исследования показали, что введение тиролиберина уже в течение первых 5 мин стимулирует высвобождение ТТГ в кровь и последующее повышение уровня тироидных гормонов. Также тиролиберин увеличивает уровень пролактина в сыворотке крови. На секрецию соматотропина у здоровых людей тиролиберин не влияет, в то время как у больных акромегалией под его влиянием происходит повышение уровня СТГ в сыворотке крови. Это изменение чувствительности гипофиза больных акромегалией к тиролиберину настолько специфично, что проба с ним используется для дифференциальной диагностики этого заболевания. Тиролиберин применяется также для оценки резервов ТТГ и пролактина в гипофизе. При диффузном токсическом зобе уровень ТТГ в сыворотке крови снижен и не изменяется после введения тиролиберина.
Помимо своей гипофизарной функции, тиролиберин в других областях ЦНС также выполняет роль нейропередатчика. [1]
Гонадолиберин.
Известно, что репродуктивная функция организма регулируется гипофизом (посредством ФСГ, ЛГ и пролактина), а функции последнего находятся под контролем ЦНС, в том числе гипоталамуса. Разрушение гипоталамуса при интактном гипофизе и полной сохранности его кровоснабжения приводит к атрофии гонад и полностью прекращает половое развитие животных. [1]
Строение и локализация
Ранее считалось, что в гипоталамусе секретируются люлиберин, высвобождающий ЛГ, и фоллиберин, высвобождающий ФСГ. Идентификация их аминокислотного состава показала, что оба эти декапептида имеют одну и ту же последовательность аминокислот: Пиро – Глу – Гис – Три – Сер – Тир – Гли – Лей – Арг – Про – Гли - NH2. В настоящее времяизвестно, что гипоталамическая регуляция ФСГ и ЛГ осуществляется гонадолиберином, который в высокой концентрации выявляется в области срединного возвышения. В области вентромедиального и дугообразного ядер концентрация гонадолиберина ниже. Из гипоталамуса гонадолиберин портальной системой гипофиза транспортируется в гипофиз, где связывается с плазматическими мембранами клеток передней доли. [1]
Биомедицинское значение
Способность гонадолиберина в одних случаях стимулировать синтез и высвобождение ФСГ, в других – ЛГ объясняется модулирующим влиянием половых гормонов (их различного уровня в сыворотке крови), а также участием в этих процессах простагландинов.
Механизм высвобождения ФСГ и ЛГ опосредуется через образование цАМФ, процесс является кальцийзависимым. При введении гонадолиберина отмечается его быстрое накопление в печени, почках и гипофизе. Период полураспада гонадолиберина в плазме около 3 – 6 мин. По некоторым данным спустя это время в крови выявляется второй компонент гормона, период полураспада которого составляет около 20 – 30 мин. Гонадолиберин инактивируется гомогенатами печени, почем, яичников, нервной ткани, включая ткани гипоталамуса. [1]
Пролактостатин (дофамин).
Синтез и локализация
Дофамин синтезируется тубероинфундибулярными нейронами, расположенными в области дугообразного и паравентрикулярного ядер медиобазальной области гипоталамуса. Аксоны этих нейронов заканчиваются на сосудах портальной системы гипофиза в области срединного возвышения. [1]
Биомедицинское значение
ЦНС млекопитающих принимает участие в регуляции секреции пролактина, которая подвержена разнообразным внешним явлениям (акт сосания, эмоциональный стресс и т.д.). В противоположность своему действию на другие гормоны аденогипофиза и отношении секреции пролактина гипоталамус оказывает тоническое тормозящее действие. Перерезка ножки гипофиза, т.е. разрыв связи между гипоталамусом и передней долей гипофиза, приводит к повышению высвобождения пролактина.
Существуют также другие активные соединения, действие которых аналогично действию пролактостатина, например, γ – аминомасляная кислота, катехоламины, дофамин которые, как и пролактостатин, ингибируют высвобождение пролактина.
Введение дофамина вызывает повышение уровня пролактостатиновой активности плазмы крови, взятой из портальной системы гипофиза, но при этом наблюдается одновременное уменьшение концентрации пролактина в периферичнском кровяном русле. Вещества, стимулирующие специфические дофаминовые рецепторы, т. е. агонисты дофамина (апоморфин, 1 – дофа, алкалоиды спорыньи – 2-α-бромэргокриптин или бромкриптин) также ингибируют высвобождение пролактина.
Таким образом, считается, что роль пролактостатина выполняет дофамин. Это подтверждает клиническая практика, которая подтвердила, что применение агонистов дофамина для лечения гиперпролактинемии весьма успешно. [1]
Пролактолиберин
Связь пролактолиберина и тиролиберина
Исследования по получению синтетического тиролиберина, показали, что он также стимулирует высвобождение пролактина. По этому поводу высказывались предположения, что тиролиберин и пролактолиберин являются одним и тем же веществом. Впоследствии были изучена суточная секреция пролактина и ТТГ и установлен тот факт, что ритм секреции этих двух гормонов различен и пики возвышения их уровня в крови не совпадают. Кроме того, акт сосания, стимулирующий высвобождение пролактина до значительных величин, не сопровождается одновременным повышением уровня ТТГ в сыворотке крови. С другой стороны, при первичном гипотиреозе, при котором уровень тиролиберина и ТТГ повышен, часто наблюдается или увеличение содержания пролактина в сыворотке крови, или его повышенный ответ на стимуляцию при нормальной исходной концентрации. Правильнее будет считать, что в этих случаях снижение уровня тироидных гормонов в крови является причиной, которая приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину. Исходя из этого, существует предположение, что гипотиреоз сопровождается недостаточной секрецией пролактостатина, чем и объясняется развитие гиперпролактинемии. [1]
Синтез
Серотонинергический механизм играет наиболее важную роль в процессах высвобождения пролактина. Введение серотонина или мелатонина в III-й желудочек мозга приводит к гиперпролактинемии, в то время как ингибирование синтеза серотонина парахлорфенилаланином блокирует высвобождение пролактина в ответ на физиологическую стимуляцию.
Секрецию пролактостатина связывают с латеральными туберальными ядрами, а пролактолиберина – с передней гипоталамической областью и областью срединного таламуса.
Исследования последних лет показали, что в гипоталамусе имеется еще ряд веществ, обладающих активностью пролактолиберина: ВИП (вазоактивный интестинальный (кишечный) полипептид), окситоцин, вазопрессин, пептид-гистидин-изолейцин-27. Опытным путём показано, что ВИП стимулирует непосредственно секрецию пролактина гипофизом при его добавлении в инкубационную среду или in vivo. Концентрация ВИП в портальной системе гипофиза достаточно высока для стимуляции высвобождения пролактина. Серотонин оказывает влияние на секрецию пролактина через стимуляцию высвобождения ВИП.
Действие гипоталамических и гипофизотропных гормонов, кроме изменения активности аденилатциклазы, объясняется изменением электрического потенциала клеточной мембраны. Деполяризация ее проводит к высвобождению гормона, тогда как гиперполяризация – к ингибированию этого процесса. [1]
Биомедицинское значение
Пролактостатин свое ингибирующее действие на высвобождение пролактина осуществляет путем изменения проницаемости мембраны для кальция. Кроме того, высвобождение пролактина опосредуется активацией цАМФ, мессенджерами полифосфоинозидной системы и угнетается повышением внутриклеточного уровня простагландинов (PgE1).
Пролактин – гормон, не имеющий органа-мишени, из этого следует то, что регуляция его секреции по принципу «длинной» цепи обратной связи не может быть полностью обоснована. Однако имеются многочисленные данные, что “короткая” отрицательная обратная связь в регуляции секреции пролактина функционирует, и регулирующим фактором является уровень секретируемого пролактина. Регуляция осуществляется через активацию дофаминергических нервных окончаний срединного возвышения, повышение концентрации дофамина и пролактостатина.[4]
|
|
|
