Патологии, связанные с нарушением секреции тиреотропина.

Избыточная секреция ТТГ активно стимулирует функцию щитовидной железы, что приводит к усиленному образованию тиреоидных гормонов, развитию гипертиреоза и тиреотоксикоза. Кроме того ТТГ увеличивает содержание кислых мукополисахаридов в коже, мышцах и ретроорбитальной клетчатки как интактных, так и тиреоидэктомированных животных. С ТТГ связан так называемый экзофтальмический фактор, который вызывает пучеглазие (экзофтальм) при тиреотоксикозах. Поэтому при состояниях, усиливающих секрецию ТТГ (тиреоидэктомия или подавление активности щитовидной железы), увеличивается степень пучеглазия. В то же время ТТГ не идентичен экзофтальмическому фактору, поскольку экзофтальм может наблюдаться без гипертиреоза.[14]

Лечение

До последнего времени из-за невозможности подтверждения наличия повышенной функции щитовидной железы в связи с высокой секрецией ТТГ лечение проводилось тиростатиками, действие которых направлено на блокаду синтеза тироидных гормонов. Также описано достаточно много случаев применения терапевтических доз радиоактивного йода или тироидэктомии. При правильной диагностике проводится селективная трансфеноидальная гипофизэктомия, которая приводит к нормализации секреции ТТГ и функции щитовидной железы. В некоторых случаях может быть рекоменована лучевая терапия (g-терапия, облучение протоновым пучком), которая может проводиться как самостоятельное лечение или как дополнение к гипофизэктомии.

В случаях наличия выраженного тиротоксикоза больным вначале назначается консервативная терапия (b-блокаторы, тиростатики) и лишь после ликвидации явлений тиротоксикоза проводится хирургическое лечение. Попытки применения Т3 или Т4, также как дофаминовых агонистов и дексаметазона, с целью блокады секреции ТТГ оказались неэффективными и даже явились причиной усиления клинических проявлений тиротоксикоза.

ФСГ и ЛГ

Строение

Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из α- и β-субъединиц) и их относят к общей группе, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте. Как отмечалось выше, a-субъединица ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГ имеет практически идентичную структуру. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется b-субъединицей. Установлено, что обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров - обязательное условие для проявления биологической активности. ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными клетками (гонадотрофами), причем синтез обоих гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось раньше. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов.[4]

Регуляция секреции

Синтез и секреция ФСГ и ЛГ находятся под контролем гонадолиберина и половых гормонов. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект взаимодествуя с теми же мембранными рецепторами.

Гонадолиберин стимулирует высвобождение обоих гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Однако исследования с блокадой рецептора антагонистом (J.E. Hall и соавт., 1990) показали, что уровень ЛГ при этом снижается на 80-90%, тогда как ФСГ – только на 40-60%. Эти и другие данные позволяют считать, что секреция ФСГ, помимо гонадолиберина, вполне может контролироваться еще и другими гипоталамическими гормонами. В 1987 г. M.D. Lumpkin и соавт. выделили из гипоталамуса птиц и млекопитающих ФСГ-рилизинг гормон. Различное влияние гонадолиберина на высвобождение ЛГ и ФСГ может быть связано, во-первых, с различной скоростью пульсового высвобождения гонадолиберина, во-вторых, модулирующим влиянием ингибина и активина, которые преимущественно влияют на стимуляцию и ингибирование секреции ФСГ. Ингибины A и B состоят из a-субъединицы и двух β-субъединиц (βА и βВ). Они в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. Две βА субъединицы могут образовать гомодимеры, которые называются активин А, или гетеродимеры с βВ субъединицами, называемыми активином В. Оба активина А и В стимулируют in vitro секрецию ФСГ (S.Y. Ying, 1988). Другие ингибиторы ФСГ относятся к группе фоллистатинов, которые по природе своей являются гликозилированными полипептидами и имеют много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. Фоллистатины угнетают высвобождение ФСГ и ингибируют образование эстрогенов клетками гранулезы.

В регуляции секреции гонадотропинов экспериментально подтверждено существование механизмов “короткой” и “ультракороткой” цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация в гипоталамусе гонадолиберина ингибирует его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза. На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние катехоламины: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин угнетают высвобождение гонадолиберина. [4]

Биомедицинское значение

Биологическое значение гонадотропинов в женском и мужском организме существенно различается. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали роль и значение гонадотропных гормонов в организме женщины. ФСГ совместно с различными факторами роста оказывает стимулирующее действие на рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. Он стимулирует активность 17-b-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ. Эстрадиол же в свою очередь повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, а внеклеточный его домен ответствен за связывание с гормоном. Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки секретируют эстрогены. Первая фаза цикла характеризуется постоянным незначительным снижением уровня ФСГ в сыворотке крови и повышением содержания ЛГ. В этот же период по мере созревания фолликула отмечается незначительное, но прогрессирующее увеличение содержания эстрогенов в крови. Повышение уровня эстрогенов до критического по механизму положительной обратной связи триггирует высвобождение ЛГ и ФСГ, которые приводят к овуляции. После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла снижается.

Функциональная активность желтого тела обеспечивается влиянием ЛГ. Он является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ/ХГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, которые участвуют в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках происходит увеличение количества холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермента (цитохром P-450), отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (3-b-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17-a-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегненолон.

При беременности функцию поддержания желтого тела обеспечивает ХГ, который синтезируется трофобластом плаценты. Он имеет структуру, аналогичную структуре ЛГ и ФСГ (мол. м. около 36700 Д). Период полураспада около 8 ч, ежедневное образование в первые 3 мес беременности около 30 мг.

В семенниках ФСГ активирует процессы сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперматогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует образование ряда белков: ингибинподобные пептиды, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон, это приводит к повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, благодаря чему повышается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Тестостерон действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, превращающиеся в зрелые сперматозоиды. ФСГ участвует в последнем процессе сперматогенеза, т.е. контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. ФСГ необходим в процессе пубертатного периода. Он запускает сперматогенез и лишь затем высокий уровень тестостерона необходим для его поддержания. Однако и в этом случае ФСГ необходим для нормального образования спермы, он выполняет большую физиологическую роль как по инициации пубертатного развития и сперматогенеза, так и для поддержания непосредственно сперматогенеза на нормальном уровне в последующем. Он также является основным стимулятором роста семевыносящих канальцев. Таким образом, качественная и количественная секреция ФСГ обеспечивает и поддерживает размер яичек. Тестостерон необходим для поддержания половой функции, развития вторичных половых признаков, поддержания белкового обмена в организме на определенном уровне, включая костную ткань, где он необходим для процессов минерализации.[4]