Гормоны передней доли гипофиза.

Соматотропин.

Строение и локализация

Рецепторы гормона роста находятся в плазматической мембране клеток печени, жировой ткани, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках.[10]

СТГ в форме очищенного белка был выделен в 1945 г. (C. H. Li и соавт.) из щелочного экстракта бычьего гипофиза. СТГ человека представляет собой простую полипептидную цепочку, состоящую из 191 аминокислотного остатка с фенилаланином на обоих концах и двумя дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками в положениях 53-165 и 182-189; в положении 86 находится триптофан. Содержание гормона роста в одном гипофизе человека составляет 8-10 мг, в течение суток в гипофизе синтезируется 1-2 мг СТГ.

Единственный гормон, который обладает видовой специфичностью.

Биомедицинское значение

СТГ принимает участие в регуляции многих видов метаболических процессов, но основное его действие направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма.

Под влиянием гормона роста усиливается синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, синтез ДНК и общее число клеток, повышается активность орнитиндекарбоксилазы, которая контролирует синтез полиаминов (спермин, путресцин и др.) и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, ускоряется транспорт аминокислот внутрь клетки через клеточную мембрану, катаболизм белка становится менее интенивным, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в организме, положительным азотистым балансом.

СТГ посредством стимуляции синтеза эпифизарного хряща оказывает влияние на рост в длину неполовозрелых животных. Кроме того, в связи с активацией периостального роста увеличивается ширина и толщина костей. Одновременно с этим под влиянием СТГ растут другие тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочная железа, надпочечники и др.).

На жировой обмен СТГ оказывает преходящее (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие, что проявляется усилением процессов липогенеза. Однако в дальнейшем усиливаются процессы липолиза с повышением мобилизации жира из депо, что в свою очередь приводит к повышению в плазме крови свободных жирных кислот, а в случае недостаточности инсулина увеличивается содержание кетоновых тел в крови. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболизм белков.

На углеводный обмен СТГ оказывает кратковременное (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие – повышаются поглощение и утилизация глюкозы жировыми клетками, что приводит к незначительному снижению содержания глюкозы в крови. При хроническом избытке СТГ использование глюкозы жировыми тканями и мышцами снижается, повышается глюконеогенез в печени. Кроме того, гормон роста стимулирует α-клетки поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, и повышает активность ферментов, разрушающих инсулин. Компенсирующие диабетогенное действие СТГ осуществляется за счет повышения секреции инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией, которая при истощении резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы может сменяться гипоинсулинемией, абсолютной инсулиновой недостаточностью и развитием сахарного диабета. Повышение резистентности к инсулину при избыточной секреции СТГ связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к уменьшению количества инсулиновых рецепторов.[4]

Физиологическая и биологическая активность.

Активность гормона роста как такового не связана с каким-то определенным фрагментом молекулы; очевидно, для ее проявления необходима полная молекула СТГ. Соматотропины различаются не только физико-химическими свойствами, но и видовой специфичностью. СТГ человека проявляет биологическую активность даже при введении его различным животным, но у самого человека активен только СТГ человека и приматов. Это касается как анаболических процессов, так и влияния СТГ на другие виды метаболизма. Видовая специфичность связана не только с природой самого гормона, но и с чувствительностью эффекторного органа, т.е. рецепторов СТГ. Вполне корректно утверждать, что в периферических рецепторах, взаимодействующих с гормоном, также имеются существенные межвидовые различия. Необходимо отметить, что близки к СТГ по химической структуре и влиянию на некоторые виды обмена пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Последний секретируется плацентой в больших количествах. Он аналогично СТГ человека содержит 191 аминокислотный остаток, причем последовательность 161 аминокислотного остатка в молекуле хорионического соматомаммотропина совпадает с СТГ. Однако ростовая активность хорионического соматомаммотропина составляет лишь 0,1% от ростовой активности гормона роста. Что касается пролактина, то его молекула включает 199 аминокислотных остатков и только 16% их последовательности идентично СТГ.

Биологическая активность гормона роста объясняется не только последовательностью его аминокислот, но и в большей мере структурой молекулы, которая является высококонсервативной у всех видов млекопитающих. Так, свиной гормон роста имеет третичную структуру, что соответствует двум “скрученным узлам” четырех α-спиралей. Именно третиная структура обуславливает биологические и иммунологические свойства СТГ. Нативная форма СТГ обладает всем спектром биологических эффектов: ростовой активностью, стимулирует образование ИФР 1, вызывает ретенцию азота, фосфатов, натрия, проявляет анаболическую активность во многих тканях, обладает диабетогенной и инсулиноподобной активностью.

Периферическое действие СТГ начинается со связывания гормона с соответствующими рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней. Определено наличие специфических рецепторов к СТГ на мембране гепатоцитов и лимфоцитов человека. Ген, ответственный за синтез рецептора к гормону роста, локализуется на 5-й хромосоме. Дальнейшие исследования позволили установить, что ген рецептора к СТГ и ген рецептора к пролактину локализуются на одной и той же хромосоме. Рецепторы к гормону роста выявлены в печени, жировой ткани, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, лимфоцитах и тимоцитах. Рецептор к СТГ относится к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов. B. Cunningham и соавт. (1991) показали, что в связывании гормона с рецептором участвуют аминокислотные последовательности внеклеточных фрагментов молекулы рецептора. Было установлено, что в связывании гормона роста человека участвуют 29 аминокислотных остатков рецептора, а в рецепторе к гормону крупного рогатого скота связывание осуществляется 18 аминокислотными остатками. Исследования с использованием кристаллографии показали механизмы активирования рецептора в процессе его связывания с гормоном. При этом 2 молекулы внеклеточного рецепторного домена связываются с одной молекулой гормона (A. de Vos и соавт., 1992). Сначала гормон связывается с высокоаффинным местом и лишь только после того, как это связывающее место будет занято, наступает связывание молекулы гормона со вторым связующим местом. Таким образом, для проявления полной биологической активности гормона требуется димеризация двух рецепторов. Мутация аминокислот в этих участках приводит к различной патологии роста. Период полураспада рецептора к СТГ составляет менее 1 ч. Связывание СТГ с рецептором вызывает соответствующие конформационные изменения последнего и образование вторичных мессенджеров, которые участвуют в трансдукции гормонального сигнала. Несмотря на интенсивные исследования в этом направлении, имеются весьма скудные данные о вторичных мессенджерах СТГ. Считается, что активирование гормоном рецептора к СТГ сопровождается повышением активности тирозинкиназы, активированием протеинкиназы C, фосфолипазы С и повышением уровня диацилглицерина и инозитол трифосфата. Гормон роста человека имеет высокую аффинность не только к собственному рецептору, но и к рецептору пролактина, именно этим он и отличается от СТГ животного происхождения. Количество рецепторов и их экспрессия на мембране клеток в тканях-мишенях (печень, сердце, почки, кишечник, мышцы), по данным L. Mathews и соавт. (1989), зависит от концентрации гормона, и повышение уровня СТГ приводит к уменьшению их числа. Удаление гормона из инкубационной среды способствует восстановлению количества рецепторов, причем оно может быть подавлено ингибиторами белкового синтеза. Гипофизэктомия у крыс сопровождается уменьшением количества рецепторов к СТГ, а заместительная терапия гормоном приводит к восстановлению их количества.[4]