 |
Патологии, связанные с нарушением секреции гормона роста
|
|
|
|
Гетерогенность соматотропина.
В ткани гипофиза, так и в системном кровообращении выявляются в небольшом количестве и другие формы СТГ, такие как «малый», «большой» и «сверхбольшой» СТГ-димерная форма и в небольшом количестве три-, тетра- и пентамерная формы), что свидетельствует о гетерогенности гормона роста. Подтверждением гетерогенности СТГ является установленный факт, что биологическая активность некоторых окисленных форм гормона в несколько раз превосходит чистую гипофизарную форму. Дополнительным подтверждением гетерогенности является разделение диабетогенной и ростовой активности в молекуле гормона роста и различное соотношение биологической/иммунологической активности в различных формах СТГ.
Ген, ответственный за синтез гормона роста в соматотрофах гипофиза, локализуется на длинном плече 17-й хромосомы и носит название GH-N ген или нормальный ген СТГ. Помимо нормального гена СТГ, имеется GH-V ген, или вариантный ген СТГ. Нормальный ген СТГ экспрессируется в гипофизе и в процессе транскрипции могут образовываться две “сплайсинговые”. Из экстрактов гипофиза человека и мыши, а также из плазмы крови человека экстрагированы и другие формы СТГ. Подобно другим белковым гормонам СТГ синтезируется в виде прегормона, который характеризуется 26-аминокислотным гидрофобным сигнальным пептидом. Так как сигнальный пептид в период трансляции отщепляется, то период полураспада прегормона исключительно короткий. Считалось, что экспрессия этого гена имеет место только в соматотрофах. Однако D. Weigent и соавт. (1988) показали возможность ее экспрессии в мононуклеарных лейкоцитах. Экспрессия GH-N гена в гипофизе детерминируется специфическим транскрипционным фактором или Pit-1, который помимо СТГ контролирует экспрессию гена пролактина и ТТГ. Ген, кодирующий гипофизарный транскрипционный активатор (Pit-1), идентифицирован, изолирован и клонирован (H. Ingraham, 1993). Он содержит два белковых домена, которые необходимы для связывания с участками ДНК, ответственными за кодирование СТГ, пролактина и β-субъединицы ТТГ. Мутация Pit-1 гена приводит к патологии, клиническая картина которой сопровождается задержкой психического развития и резко выраженной задержкой роста. Установлено, что плацента человека в период беременности способна секретировать несколько форм СТГ: плацентарный вариант СТГ; гликозилированный плацентарный вариант и второй гликозилированный плацентарный вариант СТГ, которые отсутствуют в гипофизе. Имеются сообщения, что, помимо описанных форм вариантного СТГ, в плаценте встречается дополнительная форма варианта СТГ (GH-V2).[4]
|
|
|
Акромегалия и гигантизм
Акромегалия – заболевание, главной причиной которого является повышенная секреция гормона роста. Встречается, как правило, у лиц с закончившимся физиологическим ростом и характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением различных видов метаболизма.
До P. Marie (1886), который выделил акромегалию в качестве самостоятельной нозологической единицы, это заболевание рассматривалось как аномалия роста. Он доказал, что развитие акромегалии не врожденное заболеванием, а напрямую связано с опухолью гипофиза. Однако возникновение акромегалии расценивалось им как результат выпадения функции гипофиза.[4]
Распространение
Акромегалия – сравнительно редкое заболевание, его распространенность составляет 40-70 чел. на 1 млн населения, а заболеваемость – 3-4 случая на 1 млн. По данным L. Alexander и соавт. (1980), ее распространенность в Великобритании составляет 38 чел. на 1 млн, а заболеваемость – 3 случая на 1 млн населения. В Швеции, по данным B. A. Bengtsson и соавт. (1988), – 69 на 1 млн и 3,3 на 1 млн соответственно. Встречается практически одинаково часто как у мужчин, так и у женщин (по некоторым данным, с некоторым преимуществом у женщин) в возрасте 35-45 лет.[4]
|
|
|
Этиология и патогенез.***
Почти в 99% случаев акромегалия является следствием избыточной секреции СТГ аденомой гипофиза. Опухоль гипофиза при акромегалии практически всегда является макроаденомой, диаметром 13 мм и более, что сопровождается увеличением размеров турецкого седла, которое можно выявить на рентгенограммах черепа.
В ходе исследований за последние годы получены некоторые данные в отношении патогенеза аденом гипофиза. Если раньше считалось, что аденома в своем развитии должна проходить стадию гиперплазии, то исследованиями J. Alexander и соавт. (1990) и V. Herman и соавт. (1990) установлено, что соматотропиномы (как и остальные аденомы гипофиза), являются моноклональными и происходят за счет экспансии одной мутантной линии клеток. M. Boggild и соавт. (1994) изучали роль активирования доминантных онкогенов или инактивирования рецессивных опухолевых супрессивных генов в патогенезе 4 типов аденом гипофиза, включая соматотропиномы. В экстрактах ДНК из зрелых лейкоцитов и аденом гипофиза с помощью 15 зондов исследовали аллельные делеции на 1, 5, 10, 11, 13, 17, 20 и 22-й хромосоме. Мутации Gs-a-белка были специфичны для соматотропином и выявлялись в 36% случаев таких аденом. Выявленные мутации Gs-a-белка касались замены Арг-Цис (201) и Арг-Гис (201) и обнаруживались в 8-й и 1-й аденоме соответственно. Таким образом, авторы установили, что в 50% соматотропином имеется делеция 11-й хромосомы или мутация Gsp-гена и это вселяет надежду на возможность дальшейшей расшифровки молекулярно-генетического механизма образования опухолей.
Около 1% всех случаев заболевания обусловлено избыточной секрецией гормона роста в результате повышенного образования соматолиберина гипоталамусом (вследствие наличия опухолей – гамартрома, ганглиоцитома) или в результате эктопической секреции соматолиберина различными опухолями (карциноидные опухоли, мелкоклеточный бронхогенный рак, опухоли поджелудочной железы, опухоли надпочечника и ворот почки и др.). На первом месте по частоте стоят карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и бронхогенный рак легких, далее следуют аденомы и опухоли поджелудочной железы. Единичные описания посвящены случаям акромегалии в сочетании с феохромоцитомой, параганглиомой, тимомой, мелкоклеточным раком легких и др. Описаны случаи эктопированной секреции гормона роста внегипофизарными опухолями (рак молочной железы, рак яичника, легких, поджелудочной железы), которые также сочетались с клинической картиной акромегалии. Так, S. Melmed и соавт. (1985) описали опухоль кишечника с эктопией островковой ткани поджелудочной железы, которая послужила источником секреции СТГ, с развитием типичной картины акромегалии. В ткани удаленной опухоли определялось высокое содержание гормона роста, а содержание СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови после удаления опухоли нормализовалось. Избыточная секреция соматолиберина приводит к гиперплазии соматотрофов гипофиза, гиперсекреции СТГ и развитию клиники акромегалии. В этой связи большой интерес представляет сообщение S. Ezzat и соавт. (1994), которые описали функциональную и морфологическую картину гипофиза у больной 28 лет с клинической картиной акромегалии в течение 10 лет и эктопией секреции соматолиберина рассеянными бронхогенными карциноидами. Проведенная трансназофарингеальная резекция гипофиза и последующее гистологическое исследование удаленной ткани выявили диффузную гипертрофию соматотрофов с интактным образованием ретикулина и сохранением ацинарной структуры гипофизарной ткани. Авторы считают, что длительная стимуляция эктопированно-секретируемого соматолиберина способствовала гиперплазии соматотрофов, но не вызвала их аденоматозную трансформацию. Обсуждая возможную роль гипоталамических гормонов в стимуляции развития аденом, авторы считают, что гипоталамические факторы могут поддерживать пролиферацию генетически мутантного клона. Несмотря на это, сделать окончательное заключение о патогенезе развития аденом гипофиза весьма сложно. [7]
|
|
|
Клиническая картина.
|
|
|
Наиболее характерными признаками являются: огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В связи с увеличением надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа и ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке), как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Язык и межзубные промежутки (диастема) увеличены, развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, наиболее выражен рост костей лицевого отдела черепа.
При акромегалии приблизительно у трети больных выявляется артериальная гипертензия, связанная, как считают некоторые, со вторичным гиперальдостеронизмом или почечнокаменной болезнью, которая подтверждается в 12-14% cлучаев обнаружением камней в почках. Для акромегалии характерна кардиомегалия как одно из проявлений висцеромегалии. Более чем у 17% больных имеет место выраженное увеличение размеров и массы сердца. [4]
Биохимические показатели
Среди биохимических показателей для акромегалии характерно повышение содержания неорганического фосфора в сыворотке крови. Дело в том, что у больных акромегалией в активной фазе заболевания (82 больных) содержание неорганического фосфора в сыворотке крови было достоверно повышено и составляло в среднем 4,84±0,03 мг% (при норме 3,43±0,07 мг%). У больных, находящихся в ремиссии без клинически выраженных признаков прогрессирования заболевания (9 больных), содержание неорганического фосфора в сыворотке крови составило в среднем 3,71±0,19 мг%. Кроме того, для активной фазы заболевания характерно повышение экскреции кальция с мочой. Так, у обследованных нами больных акромегалией в активной фазе заболевания выделение кальция с мочой составило 462,34±34,71 мг/сут; в то время как у больных, у которых отмечалась стабилизация заболевания, эти показатели были 299,77±37,91 мг/сут. Гиперфосфатемия и гиперкальциурия, наблюдаемые при активной фазе акромегалии, объясняются характерным влиянием гормона роста на процессы реабсорбции указанных фосфора и кальция в почечных канальцах, повышение реабсорбции фосфора и уменьшение реабсорбции кальция.
Большое диагностическое значение имеет определение уровня гормона роста в сыворотке крови, который у обследованных нами больных с активной фазой заболевания составил 20,51±2,06 нг/мл при норме 3,82±0,24 нг/мл. Для определения базального содержания СТГ в сыворотке крови рекомендуется определять уровень последнего в течение 3 дней и среднее значение этих показателей будет соответствовать базальной концентрации гормона роста в крови. Кроме повышения базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови, для акромегалии характерно повышение интегрированной концентрации СТГ за 24 ч, которая в 10-15 раз превышает таковую, наблюдаемую у практически здоровых лиц. В норме содержание гормона роста в течение дня близко к нижней границе чувствительности метода, а в полночь и последующие несколько часов имеются пики повышения концентрации СТГ. У больных акромегалией эта периодичность секреции СТГ нарушена и цифры содержания гормона роста в сыворотке крови на протяжении суток остаются монотонно высокими. Среднесуточный уровень гормона роста в сыворотке крови больных акромегалией превышает в 1,5-3 раза показатели, наблюдаемые у здоровых лиц. Изучение пульсирующей секреции гормона роста у больных акромегалией позволило установить, что для этого заболевания характерно увеличение в 2-3 раза количества дискретных пульсовых волн. Для выявления нарушения суточной секреции гормона роста необходимо кровь для исследования забирать через 5-10 минут в течение 24 ч, что просто выполнить с помощью специальных катетеров. [7]
|
|
|
Лечение.
При подобных патологиях, вызванных недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных (пожизненная заместительная терапия препаратами гормона роста) и коррекцию в случае наличия недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых. [7]
Пролактин
Строение и синтез
Синтез осуществляется лактотрофными клетками передней доли гипофиза в виде прогормона с молекулярной массой 40 кД. Число этих клеток наиболее велико при беременности под влиянием эстрогенов. Пролактин близок по химическому строению к СТГ. Он состоит из 199 аминокислотных остатков, образующих единую полипептидную цепь с тремя дисульфидными связями. 35% аминокислотной последовательности пролактина идентично последовательностям гормона роста. Оба гормона имеют общие антигенные детерминанты, сходное строение рецепторов и пути трансдукции сигналов в клетки. [2] Установлено, что в нормальном гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина [9]
Биомедицинское значение
Если поддерживается нормальный гормональный баланс в женском организме, то повышение концентрации пролактина вызывает и поддерживает образование молока в молочных железах. Во время беременности высокий уровень пролактина регулирует высокое содержание эстрогенов. Но после рождения ребёнка уровень эстрогенов материнского организма резко падает, в этом случае поддержание уровня пролактина обеспечивают механорецепторы соска. Сосание также вызывает активацию гормона нейрогипофиза — окситоцина, который обеспечивает выведение молока из груди. Пролактин обеспечивает лактогенез, заполнение груди молоком до следующего кормления, но не рефлекс выброса молока. Иногда у новорождённых (как у мальчиков, так и у девочек) наблюдается выделение молочной субстанции из сосков. Эту субстанцию часто называют «молоко ведьм». Пролактин, циркулирующий в крови матери непосредственно до рождения ребёнка, оказывал на ребёнка некоторое влияние, что и вызывает выделение «молока ведьм». Обычно выделения прекращаются вскоре после рождения.
Пролактин отвечает за торможение овуляционного цикла, ингибируя секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и гонадотропного-рилизинг фактора. У женщин пролактин способствует продлению существования жёлтого тела яичников, т.е. удлинению лютеиновой фазы цикла, тормозит овуляцию и наступление новой беременности, снижает секрецию эстрогенов фолликулами яичников и секрецию прогестерона жёлтым телом. В норме этот физиологический механизм предотвращает беременность следующим ребёнком в период кормления грудью предыдущего и может предотвращать менструации в период кормления.
Пролактин, как считают некоторые исследователи, оказывает некоторое обезболивающее действие. Снижение секреции пролактина специальными веществами усиливает болевую чувствительность в опытах у животных, а повышение уровня пролактина снижает болевую чувствительность. Предположительно одним из механизмов обезболивающего действия (хотя и не главным) опиатных анальгетиков, таких как морфин и других, а также неспецифического обезболивающего действия антидепрессантов, антипсихотиков, транквилизаторов является вызываемое ими повышение секреции пролактина. По-видимому, обезболивающее действие пролактина необходимо для того, чтобы кусание соска ребёнком не вызывало чрезмерно сильной боли у кормящей женщины. Пролактин участвует в формировании лёгочного сурфактанта эмбриона на последней стадии беременности, обеспечивая иммунную толерантность эмбриона во время беременности.
Пролактин непосредственно участвует в обеспечении оргазма после полового акта. Он тормозит действие дофамина, который отвечает за половое возбуждение. Возможно, он также обеспечивает период невозбудимости, который иначе называется рефрактерный период. Уровень пролактина является индикатором сексуального удовлетворения и расслабления.
Есть предположения, что пролактин принимает участие также в иммунных реакциях. Его секреция лимфоцитами и другими лейкоцитами увеличивается при активации иммунитета, воспалительных процессах, инфекциях и уменьшается при иммуносупрессии (лечении иммунодепрессантами, глюкокортикоидами, противоопухолевыми химиопрепаратами). Клетки, участвующие в имунных процессах, имеют рецепторы к пролактину, а пролактин оказывает на них иммуностимулрующее влияние.
Возможно, пролактин влияет ещё и на стимуляцию разрастания первичных олигодендроцитов, которые впоследствии видоизменяются и становятся олигодендроцитами – клетками, отвечающими за формирование миелина.
Пролактин снижает уровень половых гормонов — эстрогена у женщин и тестостерона у мужчин.
В норме уровень пролактина достигает максимума во время стадии «быстрого сна» или рано утром. Повышение уровня пролактина может быть вызвано физической нагрузкой, приёмом пищи, половым актом.
Пролактин стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Механизм действия может быть прямым (стимулирование пролиферации клеток эндотелия), так и посредством влияния на выработку различных факторов, например фактор роста эндотелия сосудов.[8]
Гетерогенность пролактина
В крови пролактин находится в виде нескольких изоформ. Основная или мономерная форма c мол. м. 23 кДа; димерная форма – 48-56 кДа и полимерная форма – 150 кДа. Считается, что димеры конвертируются в биологически активную, мономерную форму. Полимерная форма пролактина малоактивна, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина. Помимо этого, выявлена еще одна изоформа пролактина с мол. м. 16 кДа, которая образуется в молочной железе в результате воздействия кислых протеаз и освобождения одного дисульфидного мостика. Пролактин с мол. м. 16 кДа связывается рецепторами почек с высокой аффинностью, превышающей в 30 раз аффинность пролактина с мол. м. 23 кДа. Рецепторы к пролактину с мол. м.16 кДа обнаружены в печени и ткани мозга. Выявлена также гликозилированная форма пролактина с мол. м. 25 кДа, которая составляет 15-25% от всего пролактина, а биологическая активность его всего 20-24% по сравнению с негликозилированной формой. В гипофизе и сыворотке крови иногда выявляется пролактин с мол. м. 21 кДа, представляющий собой сплайсинговую форму пролактина.[9]
Регуляция
Пролактин - единственный из гормонов аденогипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Это ингибирующее действие обусловлено дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на лактотрофах. Обнаружено 2 типа дофаминовых рецепторов – D1 и D2. Рецепторы D1 типа стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы D2 ингибируют. Дофамин и его агонисты стимулируют D2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина. Назначение антагонистов D2 дофаминовых рецепторов, например домперидона или церукала (метоклопрамида), приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Стимуляция высвобождения пролактина контролируется тиролиберином, ВИП и пептидом PHM-27, который имеет близкую ВИП структуру. Выше отмечалось, что ВИП, который образуется в клетках аденогипофиза, оказывает аутокринное или паракринное действие, участвуя в регуляции секреции пролактина. Кроме того, серотонин и особенно окситоцин стимулируют секрецию пролактина. G. Nagy и соавт. (1988) cчитают, что пролактинвысвобождающим фактором является предшественник вазопрессин-нейрофизина, представляющий собой гликопептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Другие исследователи (M. Mori и соавт., 1991) утверждают, что основным пролактинвысвобождающим фактором является окситоцин.[9]
Биомедицинское значение
Биологическое действие пролактина весьма многообразно. Исходя из локализации рецепторов к пролактину и данных по влиянию пролактина на обмен веществ, все эффекты пролактина в организме можно разделить на 7 категорий:
1) влияние на репродукцию и лактацию;
2) на водно-солевой обмен;
3) на морфогенез и рост;
4) на обмен веществ;
5) на поведенческие реакции;
6) на иммунорегуляцию
7) на эктодерму и кожу.
У низших животных пролактин активно поддерживает осмотического равновесия в организме. Имеются данные, что у человека пролактин тоже играет важную роль в этом процессе, предупреждая избыточную потерю натрия и воды почками, т.е. является синергистом других гормонов, ответственных за поддержание водно-электролитного обмена в организме.
Как и СТГ, пролактин стимулирует анаболизм в организме, а у низших животных участвует в процессах роста и метаморфоза. Одним из основных свойств пролактина является его непосредственное влияние на развитие молочных желез и лактацию. Вместе с эстрогенами яичника пролактин способствует росту молочных желез, и в период беременности уровень его в сыворотке крови значительно повышен. В настоящее время установлено, что на рост и развитие молочных желез в период беременности наибольшее влияние (даже больше, чем пролактин) оказывает хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Пролактин стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков, молока и других компонентов. Акт сосания уже через несколько минут приводит к повышению концентрации пролактина в сыворотке крови и снижению его содержания в гипофизе. Аналогичный эффект можно получить и при механической стимуляции молочной железы (отсасывание молока с помощью молокоотсоса). Стимуляция молочной железы приводит к значительному повышению уровня пролактина и у нелактирующих женщин с нормальным циклом. В период лактации, особенно в первые 6 недель после родов, имеется гиперпролактинемия, которая в течение нескольких месяцев достигает нормальных цифр. Для полноценной лактации необходимо присутствие эстрогенов, прогестинов, кортикостероидов и инсулина.
Пролактин является также лютеотропным гормоном, т.к. он поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона. Однако роль пролактина в поддержании функции желтого тела еще полностью не изучена. Некоторые исследователи считают, что значение пролактина для поддержания активности желтого тела состоит в обеспечении достаточного уровня пула эфиров холестерина и предупреждения индукции ферментов, которые принимают участие в катаболизме холестерина.
У некоторых животных (крысы) пролактин оказывает как лютеотропное влияние, так и спустя определенное время лютеолитическое действие (способствует разрушению и обратному развитию желтого тела).[9]
Регуляция
Регуляция секреции пролактина осуществляется гипоталамусом в основном посредством дофамина и тиролиберина. Помимо этого, многие факторы внешней и внутренней среды значительно влияют на секрецию пролактина.
В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.
Среди многочисленных соединений, влияющих на уровне гипоталамуса на высвобождение пролактина, большое внимание уделяется ВИП. Внутривенная инфузия ВИП у человека приводит к высвобождению пролактина. Более того, высвобождение пролактина в ответ на введение серотонина опосредуется через ВИП. В клетках аденогипофиза ВИП исключительно связывается с соответствующими рецепторами, локализованными на лактотрофах, приводя к повышению уровня аденилатциклазы и цАМФ с последующим повышением высвобождения пролактина.
Стимулируют секрецию пролактина также эстрогены, пероральные контрацептивы, гипогликемия, дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, α-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин). Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.
Секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (l-дофа, апоморфин, дофамин, бромокриптин), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50% и более и в отсутствие дофаминовых агонистов (l-дофа, парлодел) может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.[9]
|
|
|
