 |
Синдром гиперпролактинемии
|
|
|
|
К этой группе относятся патологические состояния, характеризующиеся выделением молока из молочных желез вне связи с беременностью. В литературе описаны три синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: синдром Чиарри-Фроммеля, Аргонза-дель Кастильо и Форбе-Олбрайта. В 1885 г. Чиарри, а через несколько лет Фроммель описали синдром галактореи и аменореи, развивающийся в послеродовом периоде. Наряду с этими признаками у больных выявляется гипосекреция гонадотропинов и эстрогенов. Аргонз и дель Кастильо в 1953 г. описали аналогичный случай, развитие которого не было связано с родами. Год спустя Форбе и Олбрайт сообщили о больных, которые страдали спонтанной лактацией и аменореей, у которых при обследовании было выявлено снижение экскреции гонадотропинов и у половины женщин обнаружена опухоль гипофиза. После разработки радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови было установлено, что причиной заболевания во всех случаях является повышенная секреция пролактина.[4]
Этиология и патогенез
Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.
1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса:
а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);
б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);
в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);
г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);
д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).
|
|
|
2. Поражение гипофиза:
а) пролактинома (микро- или макроаденома);
б) смешанная соматототропно-пролактиновая аденома;
в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);
г) синдром пустого турецкого седла;
д) краниофарингиома;
е) гормональнонеактивная или”немая” аденома;
ж) интраселлярная герминома, менингиома, киста или киста кармана Ратке.
3. Другие заболевания:
а) первичный гипотироз;
б) эктопированная секреция гормонов;
в) синдром поликистозных яичников;
г) хроническая почечная недостаточность;
д) цирроз печени;
е) повреждения грудной клетки, стимуляция молочной железы.
4. Фармакологические препараты:
а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;
б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;
в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;
г) адренергические ингибиторы: резерпин, α-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;
д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;
е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;
ж) опиаты и кокаин;
з) тиролиберин, ВИП.
Пролактиномы являются самой частой причиной галактореи и аменореи и наиболее часто встречаются среди всех аденом гипофиза. Самым ранним симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, что требует обращения к специалисту. Обследование и позволяет выявлять аденому гипофиза еще на стадии микроаденомы. Отсутствие менструального цикла в этот период и приводит к поздней диагностике уже на стадии макроаденомы. Изредка в таких аденомах может развиваться спонтанный некроз (инфаркт), приводя к развитию синдрома пустого турецкого седла.
Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл практически всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.
|
|
|
Повышение секреции пролактина с клиникой галактореи и аменореи наблюдается при акромегалии, сопровождающейся аденомой гипофиза, болезни Иценко-Кушинга.
Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.
Как указывалось, прием пероральных контрацептивов ведет к аменорее, которая в некоторых случаях (10-18%) сопровождается галактореей. У 2,8% таких больных менструальный цикл не восстанавливался даже через 3-12 мес после окончания приема контрацептивов. Уровень пролактина у больных, получавших эстрогенные контрацептивы, находится на верхних границах нормы или превосходит их. Тот факт, что терапия парлоделом нормализует секрецию пролактина и восстанавливает менструальный цикл у больных, свидетельствует об изменении секреции пролактостатина (дофамина) в период приема пероральных контроцептивов. Ситуация резко изменилась при применении контрацептивных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Показано, что пероральные контрацептивы с содержанием этинил эстрадиола не более 35 мкг не приводят к гиперпролактинемии.
|
|
|
Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, α-метилдофа, циметидина и опиоидов.
Раздражение соска молочной железы, ожог или различная травма и повреждение грудной клетки в области 4-6 межреберных нервов ведет к стимуляции секреции пролактина.
При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови происходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Для ликвидации лактации и нормализации секреции пролактина применяется заместительная терапия тироидными гормонами. Гиперандрогенемия, при которой содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови повышено, также сопровождается повышением уровня пролактина в крови.
Описаны состояния, при которых у больных с недостаточностью коры надпочечников наблюдалась галакторея. В сыворотке крови этих больных определялось повышенное содержание пролактина. Заместительная терапия глюкокортикоидами приводила к нормализации уровня пролактина и прекращению галактореи.
Длительно существующая гиперпролактинемия нарушает секрецию гонадотропинов, это сопровождается уменьшением частоты и амплитуды секреторных пиков ЛГ и ФСГ, снижает влияние гонадотропинов на половые железы, приводит к формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома гиперпролактинемии.[4]
Клиническая картина
У женщин с синдромом гиперпролактинемии в симптоматике может регистироваться только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей.
Лечение
Терапия напрямую зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако вне зависимости от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.
|
|
|
Кортикотропин
Строение
Молекула АКТГ состоит из 39 аминокислотных остатков с последовательностью H-Сер-Тир-Сер-Мет-Глу-Гис-Фен-Арг-Трп-Гли-Лиз-Про-Вал-Гли-Лиз-Лиз-Арг-Арг-Про-Вал-Лиз-Вал-Тир-Про-Асп-Гли-Ала-Глу-Асп-Глу-Сер-Ала-Глу-Ала-Фен-Про-Лей-Глу-Фен-OH.[4] Характеристики АКТГ определяется различными участками его пептидной цепи: участок с 4 по 10 аминокислоту является актоном (пептидом, определящим функцию), с 15 по 21 (особенно с 15 по 18) аминокислоту - гаптоном (пептидом, определяющим специфичность связывания с рецептором). Участок с 1 по 3 и с 11 по 13, по-видимому, обуславливает меланоцитостимулирующую роль АКТГ, с 25 по 33 - иммуногенные свойства АКТГ данного вида животного (он более других участков различается у различных видов животных). Участок с 20 по 24 защищает АКТГ от действия экзопептидаз, играя роль стабилизатора. Такая множественность обладающих биологической активностью участков АКТГ обуславливает наличие нескольких биологических эффектов гормона и возможность связывания его с несколькими видами рецепторов.[11]
Регуляция
У человека синтез и секреция АКТГ в кровь регулируется гипоталамусом, выделяющим кортиколиберин - АКТГ-рилизинг-фактор. Синтезированные под действием АКТГ кортикостероиды выходят в кровь и воздействуют на гипоталамус и по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию кортиколиберина.
Биомедицинское значение
Кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. В основном кортикотропин влияет на синтез и секрецию глюкокортикоидов — кортизола, кортизона, кортикостерона. Параллельно с этим повышвется синтез надпочечниками прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Это может иметь как хронический, так и кратковременный характер. Относительно механизма стимуляции АКТГ синтеза кортикостероидов выдвигалось несколько теорий:
1. Теория Хейнса (R.C.Haynes). Согласно ней, АКТГ повышает активность аденилатциклазы, катализирующей превращение АТФ в циклический 3’,5’- аденозинмонофосфат (3’,5’- АМФ), активирующий фосфорилазу. Фосфорилаза, в свою очередь, расщепляет гликоген надпочечников до глюкозо-1-фосфата, превращающегося далее в глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат, обмениваясь через пентозный цикл, приводит к увеличению восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2), являющегося необходимым кофактором при превращении холестерина в прегненолон и при гидроксилировании стероидных предшественников до конечных продуктов стероидогенеза.
2. Теория МакКёрнса (K.W.McKerns). В общем, сходна с предыдущей за исключением одного момента: она объясняет повышение концентрации НАДФН2 в надпочечниках не как результат усиления гликогенолиза, а как результат повышения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы.
|
|
|
3. Теория Гаррена (L.D.Garren) с сотр. Согласно этой теории, АКТГ стимулирует аденилатциклазу в мембранах клеток и увеличивает поступление циклического 3’,5’- АМФ в цитоплазму, где 3’,5’- цАМФ взаимодействует с комплексом рецепторный белок – протеинкиназа и, вызывая его диссоциацию, активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует рибосомы и стимулирует в них синтез специального белка, проходящий с использованием стабильной иРНК в качестве матрицы. Образовавшийся белок производит перенос свободного холестерина из жировых капель цитоплазмы в митохондрии, где из него образуется прегненолон, а затем и кортикостероиды.
На данный момент экспериментально подтверждённой считается теория Гаррена [12].
В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов — дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона — это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов. Однако кортикотропин не основной регулятор синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия или гипогликемия.
Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).
В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Это можно объяснить тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы – ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.
У АКТГ имеется способность к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в меланоцитостимулирующем гормоне.
АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, ВИП, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. АКТГ и его фрагменты способны частично влиять на память, мотивацию, процессы обучения.
Нормальным считается уровень АКТГ 9-52 пг/мл. Повышенный уровень АКТГ наблюдается при болезни Аддисона, болезни Кушинга, адренолейкодистрофии, синдроме Нельсона и эктопических опухолях, продуцирующих АКТГ. Пониженный уровень АКТГ может наблюдаться при синдроме Кушинга, связанном с опухолями надпочечников, и при гипофизарной недостаточности. [13]
|
|
|
