 |
Гризеофульвин. Производные имидазола и триазола резорбтивного действия
|
|
|
|
Гризеофульвин
ü продукт плесневого гриба Penicillium griseofulvum, состоит из бензольного, фуранового и циклогексенового колец.
ü Оказывает фунгистатическое де йствие на Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum. В цитоплазме грибов связывается с β -тубулином полимеризованных микротрубочек и повреждает нити веретена. Нарушает митотическое деление грибов, их клетки становятся многоядерными.
ü Гризеофульвин отличается высокой липофильностью и хорошо всасывается из кишечника. Биодоступность возрастает в присутствии жирной пищи. Связывается с кератином кожи и ногтей. В роговом слое кожи терапевтическая концентрация гризеофульвина сохраняется 4-8 ч. В печени образуется неактивный 6-метилгризеофульвин, половина дозы в виде метаболита выводится с мочой. Период полуэлиминации - 20 ч.
ü Гризеофульвин принимают внутрь при грибковых поражениях кожи, ногтей и волос (фавус, трихофития и микроспория волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофития гладкой кожи, онихомикозы). Придает устойчивость к грибковой инфекции. Отмирающие клетки заменяются здоровыми, вырастают непораженные волосы и ногти.
ü Побочное действие: головная боль, головокружение, утомляемость, периферический неврит, неясное видение, стоматит, лейкопения, диспепсические нарушения, гепатотоксичность, альбуминурия, фотодерматоз. Усиливает алкогольное опьянение. Является индуктором ферментов метаболизма ксенобиотиков.
ü Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях, болезнях крови, во время беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание, не занимаются деятельностью, требующей повышенного внимания и точной координации движений.
|
|
|
Аляутдин:
Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибыдерматофиты ) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин угнетает митоз грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и тем самым нарушает формирование веретена деления.
Препарат также угнетает синтез РНК и ДНК грибов. В итоге препарат нарушает процесс деления грибковых клеток, т. е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, тем самым предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная замена. Лечебный эффект развивается медленно: при инфекциях кожи и волос в течение 2–6 нед, ногтей — 6–12 мес.
Гризеофульвин хорошо всасывается из ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей. Гризеофульвин применяют при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.
Гризеофульвин — индуктор микросомальных ферментов печени ( цитохрома гризеофульвина Р-450), поэтому ускоряет метаболизм, а значит, ослабляет действие антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, эстрогенсодежащих пероральных контрацептивов. Гризеофульвин может усугубить течение перемежающейся порфирии, усиливает токсические эффекты спирта этилового.
К побочным эффектам относят:
ü головную боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение ближнего зрения, периферические невриты;
ü тошноту, рвоту, диарею, изжогу, сухость во рту, стоматит;
ü лейкопению, нейтропению и моноцитоз;
ü нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, желтуха);
|
|
|
ü альбуминурию;
ü сывороточную болезнь, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз.
Производные имидазола и триазола резорбтивного действия
Противогрибковый спектр производных имидазола и триазола включает грибы рода Candida, возбудителей дерматомикозов Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, криптококки, бластомицеты, гистоплазмы, возбудителей кокци-диомикоза и паракокцидиомикоза.
ü Средства этой группы оказывают фунгистатическое или фунгицидное действие в зависимости от концентрации препаратов и вида грибов.
ü Производные имидазола и триазола ингибируют микросомальный, зависимый от цитохрома Р450 фермент - 14-а-деметилазу, связываются с трехвалентным железом в ее активном центре.
ü
ü Это нарушает синтез эргостерина в мембране грибов на этапе превращения ланостерина в 4, 14-диметилэргостатриенол.
ü Накапливаются промежуточные продукты синтеза - 14-а-метилстеролы, оказывающие детергентное действие. Они вызывают разрывы в слое плотно упакованных ацильных цепей фосфолипидов, нарушают функции мембраносвязанных ферментов - АТФазы, ферментов электронтранспортной системы митохондрий и ЭПР.
ü Резистентность грибов является перекрестной ко многим производным имидазола и триазола, ее механизмы - нарушение транспорта противогрибковых средств в клетки грибов, их ускоренный выброс из клеток и мутации генов, кодирующих синтез 14-а-деметилазы. Особенности фармакокинетики представлены в табл. 79. 1.
Таблица 79. 1. Фармакокинетика синтетических противогрибковых средств резорбтивного действия
|
|
|
