Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Исходный уровень ЛГ и ФСГ у больных с гипопитуитаризмом часто неотличим от нижней границы нормального их содержания у мужчин и женщин в фолликулиновой фазе цикла. У женщин с клиническими проявлениями гипогонадизма при низком или не­определимом уровне эстрадиола в плазме (менее 30 пг/мл) или у мужчин с гипогонадизмом при низком уровне тестостерона в плазме (менее 3 нг/мл), если гипогонадизм обусловлен первич­ным поражением яичек, содержание ЛГ и ФСГ повышено. В связи с этим гипопитуитаризм можно подозревать у больных с гипого­надизмом только при нормальном содержании ЛГ и ФСГ. Однако различить гипофизарную и супрагипофизарную (гипоталамичес­кую) локализацию первичного процесса, обусловившего снижение секреции гонадотропинов, сложнее, и это никогда не удается сде­лать с достаточной определенностью. Можно проводить следующие три вида обследования: 1 — прямую стимуляцию гипофиза ГнРГ (который в момент написания этой книги был доступен в США только в качестве средства для научных исследований); 2 — на­рушение действия эстрогенов по механизму отрицательной обрат­ной связи с помощью кломифена; 3 — воспроизведение у женщин действия эстрогенов по механизму положительной обратной связи на секрецию ГнРГ с помощью экзогенных гормонов.

Инъекция ГнРГ в наиболее часто применяемой дозе (100 мкг внутривенно) приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, кото­рый по меньшей мере в 3 раза, а часто и в 10 раз, превышает исходный, причем пик реакции регистрируется через 15—30 мин после введения (рис. 7—11). Реакция ФСГ, менее выраженная, обнаруживает сходную временную динамику, хотя иногда и запа­здывает [113]. У больных с гипопитуитаризмом, несмотря на клинические проявления гипогонадизма, можно наблюдать любые изменения реакций гонадотропинов: они могут быть в пределах нормы, сниженными или даже отсутствовать в зависимости от степени деструкции гонадотрофов. В отличие от этого у больных с первичным гипогонадизмом повышен не только исходный уро­вень гонадотропинов, но и их реакция на ГнРГ. У больных с не­функционирующими опухолями гипофиза несколько чаще отсут­ствует реакция ЛГ, нежели ФСГ [114]. Повторное введение ГнРГ таким больным не увеличивает степени реакции ЛГ и ФСГ, что указывает на нарушение остаточной секреторной способности гонадотрофов. При дефиците лишь ФСГ реакция ЛГ на ГнРГ ос­тается в пределах нормы, тогда как реакция ФСГ снижается или полностью отсутствует.

У больных с недостаточностью гонадотропинов гипоталамичес­кого происхождения реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ также могут быть в пределах нормы, сниженными, полностью отсутствовать или даже усиливаться. Характер реакции ЛГ, по-видимому, осо­бенно зависит от эндогенной секреции ГнРГ, повторные инъекции которого часто восстанавливают сниженную или отсутствующую реакцию ЛГ до нормы. Таким образом, хотя снижение или отсут­ствие реакции ЛГ и ФСГ на ГнРГ и не позволяет разграничить повреждения гипоталамуса от повреждений гипофиза, но появ­ление реакции после повторных инъекций ГнРГ указывает на сохранность функционального резерва гипофиза и на повреждение гипоталамуса в качестве причины заболевания [ 115].

Оценка гипоталамического звена нейроэндокринной регуляции секреции гонадотропинов предполагает проверку отрицательных и положительных влияний эстрогенов по механизму обратной связи у женщин и отрицательного влияния эстрогенов и тестостерона по механизму обратной связи у мужчин. Кломифенцитрат — слабый эстроген, химически близкий трианизилхлорэтану (ТАХЭ), спо­собен конкурировать с эстрадиолом за связь с рецепторами в мат­ке, гипофизе и гипоталамусе. При введении взрослым женщинам, у которых уровень эстрогенов находится почти в пределах нормы, кломифен действует как антагонист эстрогенов и стимулирует высвобождение эндогенного ГнРГ, что приводит к секреции гона­дотропинов. Если установлено, что последняя не нарушена (нор­мальная реакция на ГнРГ), то отсутствие реакции гонадотропинов на кломифен (100 мг в день в течение 5 дней) свидетельствует о нарушении гипоталамической реакции на блокаду отрицатель­ного действия эстрогенов по механизму обратной связи.

Положительное действие эстрогенов по механизму обратной связи, обнаруживаемое при повышении уровня эстрадиола в тече­ние по меньшей мере 24 ч (путем инъекции длительно действую­щего эстрогенного препарата, например эстрадиола бензоата или эстрадиола валерата, или путем непрерывной инфузии эстрадио­ла), приводит к повышению содержания ЛГ (но обычно не ФСГ) предположительно за счет влияния на высвобождение ГнРГ, кото­рое достигает максимума на 4—5-й день. У ановуляторных женщин при нормальном уровне гонадотропинов нарушение реакции на экзогенное введение эстрадиола указывает на гипоталамический дефект восприятия действия эстрогенов по механизму положитель­ной обратной связи. Такой дефект обычно наблюдается у больных с гиперпролактинемией.

У мужчин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секрецию ЛГ и их применение не имеет диагностической ценно­сти. Однако кломифен оказывается полезным в качестве пробы на сохранность действия тестостерона по механизму отрицательной обратной связи. После введения кломифена в дозе 100 или 200 мг в день на протяжении 6—7 дней уровень ЛГ у здоровых мужчин по крайней мере вдвое превышает исходный. В связи с этим кло­мифен находит применение как тест на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, если только уровень эндогенного тестостерона оказывается не ниже 1 нг/мл.

Гормон роста

Дефицит СТГ важно установить у низкорослых детей, когда рас­сматривается вопрос о назначении им эндогенного гормона, У взрослых это имеет большое значение в качестве доказательства приобретенности гипопитуитаризма, что обычно наблюдают при опухолях гипофиза. Исходный уровень СТГ и особенно его содер­жание в плазме через 60—90 мин после наступления сна нередко позволяет отдифференцировать детей с дефицитом СТГ от здоро­вых детей по частоте «вспышек» секреции этого гормона. Кон­центрация в плазме 6 нг/мл или выше служит признаком нормаль­ной секреции СТГ. У взрослых, у которых исходный уровень гормона ниже, а «секреторные вспышки» реже, обычно не удается отличить больных с дефицитом СТГ от здоровых лиц без помощи. стимуляционных тестов.

Наиболее надежным стимулом секреции СТГ является инсу­линовая гипогликемия (см. рис. 7—9). Уровень СТГ через 60— 90-мин достигает пика, который составляет 10 нг/мл или выше. Примерно у 20% здоровых лиц обнаруживают субнормальную ре­акцию, и для установления диагноза необходимо применять вто­рой стимул. При введении аргинина (0,5 г/кг при максимальной дозе 30 г) в той же степени повышается содержание СТГ у 70% здоровых людей, причем лица мужского пола чаще не реагируют на него. Хотя предварительное введение эстрогенов и усиливает реакцию СТГ, по практическим соображениям этим методом поль­зуются редко. L-Дофа (0,5 г внутрь) стимулирует секрецию СТГ у 60—70% здоровых лиц до уровня не менее 6 нг/мл, причем максимальная реакция наблюдается через 60—150 мин. Примерно у 15—20% обследуемых появляются легкая или умеренная тош­нота и рвота в силу фармакологической стимуляции рвотного центра. Эндотоксин Pseudomonas (пироген), но не другие бакте­риальные пирогены, стимулирует секрецию СТГ в той же степени, что и другие агенты, но из-за побочных эффектов, описанных в, литературе, он в настоящее время не применяется. Другие стиму­лы, в том числе пропранолол с глюкагоном и синтетический.AKTГ_1--24, не обладают какими-либо преимуществами перед опи­санными выше. В связи с этим при отсутствии реакции на инсу­лин в качестве второго стимула следует применять L-дофа или.аргинин. При дефиците и других гормонов передней доли гипо­физа и особенно в случае приобретенного заболевания гипофиза достаточным доказательством дефицита СТГ служит отсутствие реакции на единственный стимул. Следует подчеркнуть, что при ожирении реакция этого гормона обычно отсутствует независимо от используемого стимула, причем это наблюдается у тучных де­тей даже при нормальном линейном росте. Реакции СТГ наруша­ются также при гипотиреозе, причем после лечения тироксином они часто восстанавливаются до нормы.

Пролактин

Нижняя граница содержания пролактина в плазме здоровых лиц совпадает с границей чувствительности большинства методов оп­ределения этого гормона. Наиболее простым и полезным способом доказательства сохранности функции лактотрофов служит про­верка реакции пролактина на стимуляцию ТРГ, которая достига­ет пика одновременно с реакций ТТГ (через 15—30 мин). При этом можно определить обе гормональные функции гипофиза ь. помощью одного и того же стимула. У больных с подозрением на.недостаточность пролактина и нормальной реакцией этого гормона на ТРГ состояние гипоталамо-гипофизарной оси в целом можно оценить с помощью антагонистов дофаминовых рецепторов, из ко­торых чаще всего применяется хлорпромазин (аминазин) в дозе 25 мг внутримышечно. Повышение уровня пролактина в 2—3 раза через 30—60 мин указывает на сохранность гипоталамо-гипофи­зарной регуляции, тогда как нарушение этой реакции свидетельст­вует об изменении нейроэндокринного контроля секреции пролак­тина. Чаще всего этот тест применяют у больных с гиперпролак­тинемией, что изложено в разделе, посвященном опухолям гипо­физа. Реакция пролактина на инсулиновую гипогликемию также является показателем состояния гипоталамо-гипофизарной оси [116]. Интерпретация сниженной реакции (повышение уровня гормона менее чем в 2 раза) требует выяснения реакции пролак­тина на ТРГ.

ЛЕЧЕНИЕ

Заместительную терапию при гипопитуитаризме следует планиро­вать отдельно для каждого гормона, четко очерчивая задачи лече­ния. Применение гормонов передней доли гипофиза в терапевти­ческих целях ограничивается СТГ при задержке роста и гонадо­тропинами для индукции овуляции или сперматогенеза, что об­суждается ниже. Использование гипоталамических рилизинг-гормонов и/или их синтетических аналогов в настоящее время все еще не вышло из стадии изучения, хотя будущий прогресс в этой области обещает большие перемены в современных терапевтичес­ких подходах к больным со вторичным гипопитуитаризмом. Одна­ко чаще всего лечение заключается в замещении секреции пери­ферических желез с помощью природных гормонов или их синте­тических аналогов.