Инсулинпродуцирующие опухоли островковых клеток

Гиперинсулинемия, приводящая к гипогликемии, служит основ­ным клиническим проявлением островковоклеточных опухолей, продуцирующих инсулин. Эти опухоли могут быть как доброкаче­ственными, так и злокачественными, причем на долю последних приходится 10% всех опухолей. Инсулинпродуцирующие опухоли крайне редко встречаются у детей до 10-летнего возраста и в 90% случаев обнаруживаются у лиц в возрасте старше 30 лет. Они могут развиться в любой части поджелудочной железы, но более чем в 60% случаев обнаруживаются в ее теле и хвосте. Гистологически опухоль состоит из гроздьев типичных b-клеток. По гистологии са­мой аденомы невозможно решить, активно ли она секретирует инсулин, но избыточная секреция инсулина опухолью вызывает дегрануляцию островковых клеток в соседних участках поджелу­дочной железы, что и служит признаком активности неоплазмы. Экстракты из опухоли содержат большие количества инсулина (от

0,02 до 60,8 ЕД/г). У детей гиперинсулинемическая гипогликемия может обусловливаться гиперплазией b-клеток или незидиобластозом. Последний представляет собой гистологический феномен трансформации экзокринных клеток в эндокринные [17].

Патогенез гипогликемии у больных с функционирующими опу­холями или гиперплазией островковых клеток сводится либо к абсолютному повышению уровня инсулина в плазме на­тощак или во время физической работы, либо к отсутствию снижения уровня инсулина, которое в таких условиях происходит в норме. Гиперинсулинемия ингибирует гликогенолиз и тормозит процессы глюконеогенеза за счет своих прямых пече­ночных эффектов, равно как и за счет угнетения мобилизации аминокислот и липолиза. Снижение продукции глюкозы в условиях продолжающейся утилизации ее мозгом и приводит к гипоглике­мии. При абсолютной (а не относительной) гиперинсулинемии сни­жение уровня глюкозы в плазме может быть связано и со стимуля­цией поглощения сахара мышечной и жировой тканями. Гипогли­кемические эффекты гиперинсулинемии еще больше усиливаются при физической работе. Это объясняется тем, что работа повышает потребности в продукции глюкозы, поскольку в таких условиях она потребляется не только мозгом, но и мышцами (см. выше).

Диагноз ставят обычно на основании чрезмерно низкой кон­центрации глюкозы в плазме и повышенного уровня в ней инсули­на в состоянии натощак, но иногда оказывается необходимым про­длить голодание больного до 72 ч или провести пробу с умеренной физической нагрузкой, чтобы вызвать приступ. Примерно у 50% больных с островковоклеточными опухолями уровень глюкозы в плазме натощак находится ниже 600 мг/л, а содержание инсулина превышает 20 мкЕД/мл {2]. Еще у 25—35% больных гипогликемия провоцируется путем продления голодания всего на 4 ч (отказ от завтрака). И только в 10% случаев или меньше, чтобы спровоци­ровать гипогликемию, требуется 72-часовое голодание с последую­щей физической нагрузкой. В редких случаях гипогликемия может наблюдаться на фоне «нормального» уровня инсулина в плазме. Эта ситуация обычно отражает неспособность организма к нор­мальному снижению концентрации инсулина при голодании. В та­ких случаях полезным диагностическим показателем может слу­жить отношение инсулин/глюкоза (И/Г). Если отношение И/Г превышает 0,30, то это обычно указывает на гиперинсулинизм [2]. Отсутствие периферической гиперинсулинемии может отра­жать также усиленную печеночную экстракцию гормона, поступа­ющего в воротную вену, или эпизодический характер секреции инсулина островковоклеточными опухолями.

Дальнейшие указания на инсулиному можно получить при фракционировании инсулина плазмы на инсулин и проинсулин. Если у здоровых лиц на долю последнего приходится обычно око­ло 20% от общего инсулина, содержащегося в плазме натощак, то у больных с инсулиномами он составляет, как правило, гораздо большую часть инсулина плазмы. В некоторых случаях его отно­сительное количество может достигать 70% от общего иммуноре­активного инсулиноподобного материала плазмы [18].

Дополнительным признаком, помогающим отличить гиперинсулинемическую гипогликемию от других ее видов (например, алко­гольной гипогликемии, аддисоновой болезни), служит отсутствие кетонурии (или кетонемии). Этот признак отражает ингибитор­ный эффект инсулина на липолиз и кетогенез.

В прошлом рекомендовались провокационные тесты с введе­нием лейцина, толбутамида (бутамид) или глюкагона. Однако раз­ные опухоли различаются по своей способности реагировать на эти вещества, и ложно отрицательные результаты наблюдаются в 25% случаев или более. Кроме того, внутривенное введение бутамида может вызвать резкую гипогликемию у некоторых лиц и в отсут­ствие островковоклеточных опухолей. Рекомендовались также про­бы на подавление, к которым относится введение рыбьего инсули­на (не реагирующего с антисывороткой, используемой для опреде­ления инсулина человека), или обычного коммерческого инсулина с последующим определением С-пептида. В ходе последнего теста уровень С-пептида (как показатель эндогенной секреции инсу­лина) у здоровых лиц снижается, тогда как у больных с ост­ровковоклеточными опухолями остается повышенным [19]. Однако поскольку рыбий инсулин мало доступен, а определение С-пепти­да проводят лишь в небольшом числе лабораторий, эти тесты при­меняются не повсеместно. Наилучшим диагностическим приемом является повторное определение уровня глюкозы и инсулина в плазме после ночного голодания. Если при этом не получают нуж­ных сведений, голодание следует продлить на 4 ч. Если ив этом случае не удается спровоцировать гипогликемию, голодание продле­вают еще больше, до 72 ч.

Глюкозотолерантный тест обычно не помогает в диагностике островковоклеточной опухоли. Сахарная кривая может быть не изменена или даже соответствовать кривой при диабете. Послед­нее связано обычно с отсутствием реакции аденоматозной ткани на глюкозу в условиях атрофии неопухолевой островковой ткани. У больных, у которых уровень глюкозы в плазме после приема глюкозы обнаруживает прогрессивное снижение в течение 5—6 ч без признаков феномена «отдачи», можно заподозрить инсулиному. Такой характер сахарной кривой отчетливо отличается от ее харак­тера у больных с реактивной гипогликемией, у которых наблюда­ется феномен «отдачи», т. е. спонтанное повышение уровня глю­козы через 3—6 ч после ее приема (см. ниже). В некоторых случаях островковоклеточные опухоли могут быть мультигормональными, т. е. продуцирующими не только инсулин, но и панкреати­ческий полипептид, гастрин, глюкагон и серотонин порознь или в различных комбинациях.

При установлении диагноза гиперинсулинизма, вызванного островковоклеточной аденомой, опухоль следует удалять хирурги­чески. Целесообразно попытаться локализовать опухоль до опера­ции с помощью неинвазивных методов (ультразвуковое исследова- ние и компьютерная аксиальная томография), а также ангиографически через панкреатикодуоденальную артерию. Часто после удачной операции происходит резкое повышение уровня глюкозы в крови, поэтому может оказаться полезным определять глюкозу в крови каждые 15—30 мин после резекции, чтобы еще до завер­шения операции убедиться в удалении опухоли. По данным кли­ники Мейо, из 154 оперированных больных 7 (5,4%) погибло при операции [20]. В 15 случаях не удалось обнаружить никакой опу­холи. Из оставшихся 132 опухолей 118 представляли собой адено­мы, причем 7 из них были множественными. В 33 случаях опухоль на операции не выявлялась, поэтому было принято решение всле­пую резецировать тело и хвост поджелудочной железы в надежде, что опухоль скрыта именно в этой части органа. В 15 случаях та­кой способ оказался успешным, т. е. опухоль действительно имела соответствующую анатомическую локализацию. Таким образом, хирургическая операция оказалась эффективной в отношении уда­ления опухолей у 132 из 154 больных (85%) и у 93% больных с диагнозом аденомы. В отношении 14 случаев карциномы, из кото­рых только половина была найдена при операции, эффективность оказалась гораздо меньшей. Во второй половине случаев опухоль была слишком мала, чтобы ее удалось обнаружить при опера­ции, и ее злокачественность проявлялась только метастазиро­ванием.

Если инсулинсекретирующую опухоль найти не удалось, если больной отказывается от операции или если опухоль злокачествен­на, то можно применить фармакологические средства лечения гипогликемии. От аллоксана, который, как можно было надеяться, должен был бы являться одним из таких средств, пришлось отка­заться из-за его неэффективности у человека. С временным успе­хом можно вводить глюкагон, стероиды коры надпочечников или гормон роста, но эти соединения дороги и их применение небезопас­но. Одним из доступных в настоящее время средств является диа-зоксид, который снижает секрецию инсулина и тем самым умень­шает эндокринные проявления опухоли. Обычно его применяют в дозе 200 мг три раза в 1-й день, а затем по 100 мг трижды в день. Поддерживающая-доза у детей составляет 12 мг/кг. Частым побоч­ным эффектом является анорексия, но ее удается снять путем сни­жения дозы препарата. У большинства взрослых больных и иногда у детей развиваются отеки, которые снимают добавлением диуре­тиков тиазидового ряда, не только уменьшающих набухание тка­ней, но и способствующих антигипогликемическому эффекту диазоксида. Очень часто появляется тахикардия, вероятно, вследствие повышения секреции катехоламинов. Почти у всех больных разви­вается гирсутизм, что имеет значение особенно у женщин. Иногда отмечаются дерматит и тромбоцитопения, но они обычно не причи­няют особого беспокойства.

Невозможность применять аллоксан у больных с неоперабельпыми инсулиномами и необходимость хронического лечения в слу­чае использования диазоксида обусловили применение в такой ситуации стрептозотоцина. Это вещество небезопасно, поскольку его системное применение обычно сопровождается тошнотой и рвотой; а адекватные дозы часто вызывают повреждение почечных каналь­цев, что приводит к аминоацидурии, почечной глюкозурии и ка­нальцевому ацидозу. Обычным осложнением является протеину­рия, а нарушение клиренса креатинина может сохраняться в тече­ние многих месяцев. Стрептозотоцин, вероятно, повреждает и печень, так как повышается уровень ферментов в плазме. Несмот­ря на все эти осложнения, применение стрептозотоцина представ­ляется оправданным у инкурабельных больных, поскольку в успешных случаях лечение приводит к регрессии опухоли и исчез­новению гиперинсулинизма. В одной из крупных серий наблюде­ний стрептозотоцин получали 52 больных с метастазирующей островковоклеточной карциномой [21]. Препарат применяли в дозах 0.6—1,0 г/м² внутривенно обычно с недельными интервалами. В 64% оцененных случаев наблюдали частичную или полную нор­мализацию уровня инсулина и глюкозы в плазме. В 50% случаев отмечалось уменьшение поддающихся измерению опухолей (орга-номегалия, лимфоузлы или массы). У больных, реагировавших на этот вид лечения (по сравнению с теми, у кого применение стреп­тозотоцина не дало эффекта), значительно увеличился показатель выживаемости в течение 1 года, а средняя продолжительность жизни увеличилась в 2 раза (до 3,5 лет). Из-за присущей препара­ту токсичности в отношении почек стрептозотоцин следует при­менять лишь при неоперабельных или метастазирующих опу­холях.

Как уже отмечалось, у новорожденных и детей нередко встре­чается гиперинсулинемическая гипогликемия в отсутствие выяв­ляемой аденомы (или микроаденомы). Тщательное гистологи­ческое исследование поджелудочной железы в таких случаях часто обнаруживает незидиобластоз — увеличение массы остров­ковых клеток с непрерывным их образованием из эпителия прото­ков. Вместо типичных островков выявляются гроздья эндокрин­ных клеток различных размеров и формы, которые широко инфильтрируют ацинарную ткань, причем можно наблюдать транс­формацию структур протоков в группы эндокринных клеток. Масса этих клеток превышает 10% от всей паренхимы, тогда как в нор­ме в поджелудочной железе на их долю приходится менее 3% [17]. Отношение между b-, aльфа-, D-(продуцирующие гастрин) и D₁-(проду­цирующие панкреатический полипептид) клетками составляет 62: 21:8,5: 8 соответственно. Лечение сводится к субтотальной панкреатэктомии и, в случае необходимости, к назначению диазо­ксида или тотальной панкреатэктомии.

Гиперинсулинемическая гипогликемия у новорожденных на­блюдается при синдроме Бекуита, который характеризует­ся макроглоссией, висцеромегалией, микроцефалией и пупочной грыжей. Гипогликемия, встречающаяся у детей, родившихся от больных диабетом матерей, рассматривалась в главе 10.