 |
10.Ритм введения химиотерапевтических препаратов.
|
|
|
|
10. Ритм введения химиотерапевтических препаратов.
11. Радиочувствительность и радиорезистентность.
Все опухоли условно делят на радиочувствительные - они после облучения исчезают полностью без некроза окружающей соединительной ткани - и радиорезистентные, которые не резорбируются при дозах, разрушающих соединительную ткань.
К радиочувствительным опухолям относят семиномы, тимомы, лимфосаркомы, недифференцированный мелкоклеточный рак легкого, опухоль некоторые другие.
К радиорезистентным опухолям можно отнести глиомы, нейрофибросаркомы, остеогенные и хондросаркомь фибросаркомы, аденокарциномы желудка, гипернефром.
Опухоль отнюдь не автономна; ее радиочувствительное зависит также от особенностей организма, возраста больного, от его общего состояния, предшествующего лечения.
Разницу в радиочувствительности злокачественной опухоли и окружающих ее тканей определяют как терапевтический интервал радиочувствительности (радиотерапевтический интервал). Чем больше радиотерапевтический интервал, тем Легче добиться разрушения элементов опухоли при сохранении жизнеспособности окружающих тканей, то есть выполнить Основную задачу лучевой терапии - уничтожение всех элементов опухоли. Радиотерапевтический интервал может быть увеличен путем изменения условий облучения (вариации дозы, ритма и времени облучения), степени насыщения тканей кислородом, посредством введения в организм больного различных химических соединений.
СПОСОБЫ
Радиопротекторы. «протекторы» (protektor - защитник). Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: Индолилалкиламины и меркаптоалкиламины. Все индолилалкиламнны являются производными триптамина, ~среди·которых наиболее эффективны5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как'мексамин который является фармакопейным препаратом. Меркатеалкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина - цистамин. Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационцых
|
|
|
, ппвражПР44мй в присутствии молекул препарата или вызываемой им гипоксии.
Обязательным условием проявления- радиозащитного действий ПЮбЫХ Протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли. Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиозащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.
Гипоксирадиотерапия. Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода Любые биологические объекты в среде, но содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст/ чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе). Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление Следовательно, регулируя тем ипи иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение. Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется ги-поксическая гипоксия - вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГТС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии. При использовании газовых гипоксических смесей уменьшается
|
|
|
выраженность лучевых реакций кожи, костного мозга, кишечника, что позволяет увеличить разовые и суммарные дозы облучения. Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии.
Оксигенорадиотерапия (оксибарорадиотерапия). Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии. В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.
Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РОг в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент). Это ведет к усилению диффузии 0 2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно - радиочувствительности.
Химическая радиосенсибилизация. возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.
|
|
|
При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию. Для клинических исследований была отобрана целая группа ЭАС. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки
ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность Тем не менее, при применении некоторых препаратов в клинике получены обнадеживающие результаты. Необходимо также указать о возможности радиосенсибилизации опухоли путем синхронизации клеточного цикла. Повышает чувствительность опухолей также предварительное их облучение (за 4-6 часов до основного сеанса) в микродозах.
Гипертермия. Оно связано с применением высокой температуры 140-42. 5й'С при общем воздействии на организм 42 -47°С - при локальном) с целью повышения эффективности лучевого и комбинированного лечения. Гипертермия обладает многосторонним биологическим действием, позволяющим некоторым авторам рассматривать ее в качестве четвертого метода лечения (наряду с хирургическим, лучевым и лекарственным). Применение гипертермии в онкологии основано на большей термоповреждаемости опухолей по сравнению с окружающими нормальными тканями. Такая избирательность противоопухолевого действия гипертермии связана не с повышенной термочувствительностью опухолевых клеток по сравнению с нормальными. Избирательность объясняется несовершенством кровотока, который при нагревании резко ухудшается, в связи с чем, замедляется и даже временно прекращается отвод тепла от опухоли. Сосуды же в нормальных тканях при нагреве, наоборот, расширяются, вследствие чего кровоток, а, следовательно, и отвод тепла от них
усиливаются. В результате этого температура нормальных тканей остается на уровне их термотолерантности (40-42°С), а опухоли нагреваются до 43-46°С и выше, что приводит к гибели злокачественных клеток. Следовательно, гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, а эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева. В результате воздействия высокой температуры возникают местные и общие изменения. Местные развиваются непосредственно в зоне опухоли и проявляются в деструкции и структурно-функциональных нарушениях мембран опухолевых
|
|
|
клеток, усилении степени оксигенации и интенсификации обменных процессов, активации перифокапьной воспалительной реакции, а также в изменении антигенных свойств опухолевых клеток. Общие изменения выражаются в повышениифункциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовои системы, изменении интенсивности и направленности обменных процессов в организме и в активации реакций гуморального и клеточного иммунитета.
Нагрев тканей может быть достигнут за счет общей гипертермии, которая реализуется в условиях наркоза путем обогревания всего тела (кроме головы) больного водой, расплавленным парафином или инфракрасными лампами. В подавляющем же большинстве случаев проводят локальный нагрев участка тела с опухолью с помощью генераторов электромагнитных излучений в СВЧ. Сеанс гипертермии длится от 4 до 6 часов и возможен только ри наличии хорошего технического оснащении и координации всех служб, включая реанимацию
Противоопухолевый эффект перегревания недостаточно велик, поэтому гипертермия не применяется в качестве самостоятельного метода лечения.
Терморадиотерапию с успехом используют при лечении меланомы, рака прямой кишки, молочной железы, пищевода, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, печени, поджелудочной железы, опухолей головы и шеи,
+ Гипергликемия. К настоящему времени вполне обоснованно применяется еще один способ усиления радиопоражаемости опухоли путем создания искусственной гипергпикемии. Еще в начале 20 века было известно: клетки элокачественных опухолей, в отличие от нормальных, способны интенсивно утилизировать глюкозу; после дополнительного ее введения в организм наблюдается избирательное накопление молочной кислоты в ткани опухоли; такое «самозакисление» может сенсибилизировать опухолевые клетки к действию ионизирующих излучений и других повреждающих агентов. Позднее было установлено, что в поверхностных мембранах опухолевых клеток имеются ферменты, обладающие высоким сродством к глюкозе, благодаря чему эти клетки способны усваивать ее из окружающей среды даже при низкой концентрации. На этом основании возникла концепция B. C. Шапота об опухоли, как «ловушке» глюкозы. Суть ее состоит в том, что скорость потребления глюкозы опухолью намного меньше потенциальной, т. е. потребности опухолевых клеток в глюкозе не удовлетворяются и потомуони легко, как своеобразный «насос» поглощают глюкозу при искусственной гипергликемии, становясь при этом более чувствительными к любым повреждающим воздействиям. Гипергпикемия создается путем капельного внутривенного введения концентрированных растворов глюкозы.
|
|
|
|
|
|
