 |
Препараты глюкокортикоидов. Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов. Фармакокинетика
|
|
|
|
Препараты глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды для ингаляционного применения
• Беклометазон (бекломет*, бекодиск*, бекотид*).
• Будесонид (апулеин*, пульмикорт*).
• Флунизолид (ингакорт*).
• Флутиказон (кутивейт*, фликсоназе*, фликсотид*).
В медицинской практике, в зависимости от требуемого эффекта, применяют три вида глюкокортикоидной терапии.
• Заместительная терапия - восполнение недостатка глюкокортикоидов в организме.
• Супрессивная терапия - подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и адренокортикотропного гормона.
• Патогенетическая терапия - использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов (применяют наиболее часто).
Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов
Главные внеметаболические эффекты глюкокортикоидов (основа их медицинского применения).
• Противовоспалительный.
• Иммуносупрессивный.
• Противоаллергический.
• Противошоковый.
Также глюкокортикоиды используют в комплексной терапии лейкозов (см. главу «Противоопухолевые средства»).
Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Подавление фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты прекращается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути - с выключением синтеза простагландинов, так и по липоксигеназному пути - с последующим ингибированием синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно происходит уменьшение выраженности внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и I2.
|
|
|
Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления. Определяют снижение количества циркулирующих в крови лимфоцитов (Т-клеток и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом происходит угнетение функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, патогенные микроорганизмы, а также вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Все эти изменения (в максимальной степени) диагностируют через 6 ч, а их исчезновение отмечают только через 24-36 ч.
Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и факторы некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др. ), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.
|
|
|
В основе механизмов иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюкокортикоидов [см. разделы «Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)» и «Противоаллергические средства»] лежат не только вышеописанные процессы, но и метаболические эффекты (например, торможение синтеза белков, в том числе антител).
Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противошокового эффекта глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.
Фармакокинетика
Пути введения и особенности химического строения глюкокортикоидов определяют их фармакокинетику. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты хорошо растворяются в воде, однако при парентеральном введении производят быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды оказывают пролонгированное действие, но в воде не растворяются; поэтому их назначают в форме суспензии (внутривенно). Галогенизированные (фторированные) глюкокортикоиды обладают высокой противовоспалительной и низкой минералокортикоидной активностью. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.
|
|
|
