1.Генерализованные припадки.

а) Генерализованные тонико-клонические судороги, или «большие» судорож-

ные припадки (grand mal) в виде приступов судорог с потерей сознания, падением с ушибами и травмами, в том числе головы, последующим выпадением этого периода из памяти, возможным прикусыванием языка. Судороги длятся несколько минут и протекают непрерывно или в виде повторяющихся пароксизмов с короткими интервалами; дыхание останавливается. Затем наступает расслабление мышц, дыхание постепенно восстанавливается, возможно западение языка с нарушением газообмена (необходимо приподнять и повернуть голову на бок, прижать язык). В момент судорожного приступа какие-либо воздействия бесполезны и опасны, так как могут вызвать усиление и удлинение приступа. После приступа еще до восстановления сознания обычно наступает короткий сон. Повторные приступы судорог через несколько часов или более кратких интервалов времени свидетельствуют о возможном развитии смертельно опасного эпилептического статуса, требующего немедленной терапии с помощью противосудорожных препаратов (см. предыдущий раздел), вводимых парентерально; средством выбора сегодня считается диазепам (сибазон, реланиум).

б) Абсансы, или «малые» припадки (petit mal), при которых больной на корот-

кое время (3—15 с) теряет сознание, выключается из окружающего мира, взгляд его неподвижен, наступает атония или подергивание отдельных мышц без судорог, возможно падение и травма. Специалисты различают достаточно много частных вариантов абсансов со своими проявлениями. Несмотря на менее грозную картину приступов по сравнению с предыдущей формой, отклонения психики при абсансах прогрессируют быстрее.

в) Другие формы генерализованных припадков — миоклонические, атониче-

ские, клонические приступы и др.

2. Парциальные (очаговые, фокальные) припадки происходят обычно на фоне сохраненного сознания и без признаков судорог или миоклонуса. У больного внезапно возникают различные зрительные, слуховые или двигательные, вегетативные нарушения; иногда припадки протекают с нарушением психических функций в виде эмоционально-аффективных расстройств (с немотивированным беспокойством, агрессивностью и пр. ), расстройств памяти и мышления, с ощущением уже виденного или слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышанного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные действия (например, поездки на транспорте), полностью выпадающие в дальнейшем из памяти больного. Клинических вариантов течения парциальных припадков много, и точная диагностика доступна лишь специалисту-невропатологу.

Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга — группы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причинами могут быть черепно-мозговые травмы (чаще всего), инфекционно-воспалительные процессы (менингиты, арахноидиты, энцефалиты), локальные и общие расстройства мозгового кровообращения (инсульты, энцефалопатии разной природы и т. п. ), токсические повреждения. Определенную роль играет наследственная предрасположенность к судорожным реакциям, гипоксия плода, травма при родах. В очаге повреждения часть нейронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизнеспособные, но функционально и морфологически измененные нейроны — они и образуют эпилептогенный очаг. Локализация последнего (разные отделы коры, гиппокамп, миндалина) и его связи (аксонов, дендритов) с определенными зонами коры больших полушарий — двигательной, зрительной, слуховой, лобными долями, височными и другими — определяет и форму приступов, и их симптоматику.

В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилептогенного очага сейчас выделяют три основных фактора:

1) изменение свойств мембран нейронов очага — нарушение функции энергозависимого натриевого «насоса» и «откачки» ионов натрия и кальция из клетки. В результате повышается возбудимость мембраны и для возникновения распространяющегося потенциала действия нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов натрия через потенциалзависимые натриевые каналы. Нейроны эпилептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (установлено, что в очаге их должно быть не менее 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не требующих дополнительной активации извне по афферентным связям. В таламокортикальной области в возникновении таких разрядов, провоцирующих малые припадки эпилепсии, участвуют низкопороговые кальциевые каналы Т-типа;

2) выпадение или резкое ослабление физиологического тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры — этот контроль осуществляется с помощью ГАМКергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов;

3) освобождение повышенных количеств медиаторов из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага вследствие длительного и повторного их возбуждения; активация воспринимающих нейронов в различных зонах коры (с которыми у них есть функциональные связи и у которых есть соответствующие рецепторы) — к таким медиаторам относят прежде всего возбуждающие аминокислоты — глутамат и аспартат, им может быть также ацетилхолин. В зависимости от того, в каких зонах коры располагаются воспринимающие нейроны (двигательной, зрительной, в лобных долях и др. ), формируются конечная картина и симптоматика приступа (припадка).

Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе разных форм эпилепсии. Она же удовлетворительно объясняет механизм действия широко применяемых и перспективных ПЭС.

Относительно успешная фармакотерапия эпилепсии (генерализованной судорожной формы) началась в 1912 г. с эмпирического применения фенобарбитала, который и сегодня сохранил свое значение. Лишь в 1938 г., с большой задержкой (синтезирован в 1907 г. ), в практику лечения был введен фенитоин (дифенин), который в отличие от фенобарбитала лишен снотворного и седативного действия, считавшегося залогом успеха. Однако весьма активный и осмысленный поиск новых ПЭС, опирающийся на сложившиеся представления о патогенезе эпилепсии, начался лишь в последние 25—30 лет.

Противоэпилептические средства (ПЭС) классифицируют в зависимости от их принадлежности к тому или иному классу химических соединений:

1. Барбитураты и их производные — фенобарбитал, бензобарбитал (бензонал), примидон (гексамидин).

2. Производные гидантоина — фенитоин (дифенин).

3. Производные карбоксамида (иминостильбены) — карбамазепин (тегретол), окскарбазепин (трилептал).

4. Производные сукцинимида — этосуксимид (суксилеп).

5. Производные бензодиазепина — клоназепам.

6. Производные жирных кислот — вальпроевая кислота (депакин, финлепсин).

7. Препараты других групп — топирамат (топамакс), ламотриджин (ламиктал), габапентин (нейронтин), прегабалин (лирика).

Кроме собственно ПЭС, при лечении эпилепсии как дополнительные применяются препараты других фармакологических классов.

Так, с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилептогенного очага в патогенезе припадков дополнительно используют блокаторы кальциевых каналов в мембране (нимодипин). Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физиологически измененной ткани эпилептогенного очага, повреждают мембраны клеток, усиливают деструктивные изменения, увеличивают очаг и препятствуют процессу восстановления. Для противодействия этим повреждениям в терапию эпилепсии включают антиоксиданты (токоферол и др. ). При нарушениях оттока спинномозговой жидкости из желудочков мозга и повышении внутричерепного давления при арахноидитах — мочегонное средство ацетазоламид (диакарб), специфически снижающее продукцию жидкости (ликвора).

Механизм действия разных ПЭС различается, но в целом он связан с воздействием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза припадков. По механизму действия ПЭС подразделяются на следующие группы:

1. Средства, блокирующие потенциалзависимые натриевые каналы. Эти препараты восстанавливают свойства нейронных мембран в очаге в результате нормализации потенциала покоя, блокады (по типу местных анестетиков тормозят деинактивацию натриевых каналов) входящих токов ионов через натриевые каналы, подавления автоматизма нейронов эпилептогенного очага. Подобным прямым действием обладают: фенитоин, карбамазепин и окскарбазепин, топирамат, ламотриджин, вальпроевая кислота.

2. Средства, блокирующие нейрональные кальциевые каналы Т-типа. Подавляют эпилептическую активность таламических нейронов, в которых деполяризующий ток ионов кальция через медленные низкопороговые кальциевые каналы Т-типа участвует в генерации и проведении импульсов при малых припадках эпилепсии (абсансах). К таким препаратам относятся этосуксимид (препарат выбора для лечения малых припадков), а также отчасти вальпроевая кислота и топирамат.

3. Средства, усиливающие тормозные ГАМКергические влияния в ЦНС. Такой механизм оказался наиболее результативным (по числу базовых ПЭС). Усиление (восстановление) ослабленного тормозного контроля за интенсивностью и продолжительностью потоков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помощью включения тормозного ГАМКергического контроля достигается несколькими путями:

а) за счет повышения чувствительности ГАМК-рецепторов в нейронных це-

пях к их медиатору; поскольку ГАМК_А-рецептор представляет собой сложный комплекс и кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом включает несколько участков, являющихся рецепторами для бензодиазепинов и барбитуратов, воздействие на них возможно с помощью препаратов этих двух групп; в результате ГАМК_А-рецептор начинает работать, и через открывшийся канал внутрь нейрона поступают ионы хлора, вызывая гиперполяризацию нейронной мембраны и снижение возбудимости эпилептогенного очага. Таким способом действуют клоназепам, фенобарбитал, бензобарбитал, примидон, топирамат;

б) путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в ре-

зультате чего возрастает концентрация тормозного медиатора в синаптической щели и продолжительность его действия — ингибитором инактивирующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) является вальпроевая кислота;

в) непрямым агонистическим действием на ГАМК-рецепторы, связанным со способностью усиливать высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию медиатора, надежно и долго активирующего ГАМК-рецепторы с их хлорными каналами. Предполагается, что таким механизмом действия могут обладать габапентин и прегабалин, которые имеют структурное сходство с ГАМК, однако свойствами медиатора не обладают; вероятно, могут влиять и на метаболизм ГАМК.

4. Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот на нейроны эпилептогенного очага — в механизме действия ряда ПЭС имеется такой компонент. Это ламотриджин, барбитураты (фенобарбитал и др. ), топирамат. Считают, что ламотриджин препятствует избыточному выбросу возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирующих нейронов. Барбитураты и топирамат блокируют глутаматные рецепторы, что в комплексе с другими механизмами действия препаратов приводит к подавлению активности эпилептогенного очага.

ПЭС различаются между собой по эффективности при том или ином виде припадков, а также при каждом из них, по переносимости в терапевтически необходимых дозах. Некоторые из них обладают широким спектром (универсальным) действия. Эффективность препаратов при генерализованных тонико-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивидуальные проявления болезни могут вносить существенные поправки. Имеет значение также раннее или запоздалое начало фармакотерапии, соблюдение режима приема препаратов и т. п. Каждый пропущенный до лечения или не предупрежденный припадок усугубляет патологические изменения в эпилептогенном очаге, затрудняет достижение ремиссии. Деление ПЭС на четыре группы (табл. 6) имеет важное значение для их выбора. Так, фенитоин и фенобарбитал предупреждают судорожные припадки, но могут увеличить частоту абсансов; этосуксимид контролирует абсансы, но может провоцировать генерализованные судорожные приступы. Поэтому большое значение приобретают препараты широкого спектра действия.

Таблица 6

⇐ Предыдущая45678910111213Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: