 |
2.1.Табельные радиопротекторы.
|
|
|
|
Цистамин (препарат РС-1) — серосодержащий радиопротектор кратковременного действия. Относится к группе аминотиолов, имеет в своей структуре дисульфидную связь.
Радиозащитный эффект цистамина и других серосодержащих радиопротекторов реализуется преимущественно на клеточном уровне и определяется наличием свободной (или легко освобождаемой в физиологических условиях) сульфгидрильной (тиоловой) группы. Благодаря наличию этих групп серосодержащие радиопротекторы являются мощными восстановителями. Они способны «перехватывать» образующиеся при облучении свободными радикалами и инактивировать их:
R-SH + OH˙ → H2O + R –S˙
|
HO2 + R-SH → H2O2 + R-S˙
Наряду с перехватом радикалов и наступающим в результате этого обрывом реакции окисления цистамин может воздействовать непосредственно на возбужденное ионизирующими частицами молекулы биосубстрата и оказать нормализующее влияние еще до того, как структура последних претерпит необратимые изменения. Кроме того, взаимодействие радиопротектора с активированными молекулами биосубстрата делает невозможным их взаимодействие друг с другом и, тем самым, обрывает цепь реакций окисления:
R-SH + белок˙ → белок – H R-S˙
Возможен и другой механизм блокирования цепных реакций цистамином и другими серосодержащими радиопротекторами в силу наличия у них выраженных комплексонообразующих свойств и способности взаимодействовать с ионами двухвалентных металлов. Так как многие из этих металлов являются катализаторами окислительных процессов, то образование комплексов их с радиопротекторами будет также способствовать обрыву цепных реакций окисления.
|
|
|
Одним из важнейших механизмов защиты цистомина является его взаимодействие с белками с образованием смешанных дисульфидов:
цистамин смешанный меркапто-
дисульфид этиламин
Смешанные дисульфиды способны обеспечить защиту биосубстрата как от прямого, так и опосредованного действия ионизирующих излучений. От прямого действия излучений оно защищают путем «перехвата» квантов лучистой энергии, которая расходуется при этом на разрыв дисульфидной связи. Защита биосубстрата от опосредованного действия ионизирующих излучений, т. е. от воздействия образовавшихся при облучении активных свободных радикалов, также происходит с разрывом связи смешанного дисульфида и последующего связывания радикала.
Наконец, цистамин способен поглощать энергию вторичного ультрафиолетового излучения; возникающего при воздействии ионизирующих частиц. Это приводит к снижению интенсивности фотохимических реакций, способных повреждать структуры гетероциклических соединений и, прежде всего, — структуру нуклеиновых кислот.
Большинство из рассмотренных механизмов следует рассматривать лишь в качестве начальных стадий защитного действия цистамина и других серосодержащих радиопротекторов. В тканях и в организме в целом в реализации их защитного эффекта играют большую роль также изменения, протекающие в более поздние сроки — сдвиги в клеточном метаболизме, которые развиваются вследствие взаимодействия радиопротекторов с белками, нуклеопротеидами и другими жизненно важными субстратами клеток.
Согласно современным представлениям, в результате этих реакций изменяется функционирование некоторых биохимических систем, что, в конечном счете и создает состояние повышенной радиорезистентности клеток и тканей. Эти изменения носят обратимый характер и касаются в первую очередь процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и реакций, связанных с генерацией макроэргических соединений в радиочувствительных тканях (процессы ядерного и митохондриального фосфорилирования).
|
|
|
Так, установлено, что цистамин, взаимодействуя с тимидинкиназой, блокирует синтез ДНК на стадии фосфорилирования тимидина.
Угнетение биосинтеза нуклеиновых кислот и митотической активности клеток может быть также результатом дефицита энергетических ресурсов, который возникает при блокировании серосодержащими радиозащитными препаратами процессов окислительного фосфорилирования.
Метаболически неактивные молекулы ДНК находятся в стабилизированном двуспиральном состоянии. В этом случае при разрыве одного витка спирали концы ее остаются фиксированными, что препятствует дальнейшим изменениям молекулы ДНК и создает благоприятные условия для ее постлучевой репарации.
Большую роль в механизме противолучевого эффекта цистамина играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализованными в биологических мембранах (прежде всего в митохондриях). Образующаяся при этом связь, с одной стороны, защищает рецептор от воздействия активных радикалов, а в другой — активирует аденилаклазную систему, которая, как известно, участвует в превращении АТФ в циклический АМФ. Последний способен временно угнетать биосинтез ДНК, которая в этом состоянии, как указывалось, менее чувствительна к поражающему действию ионизирующих излучений. В постлучевой период циклический АМФ повышает активность полимераз, участвующих в нормализации синтеза ДНК и митотической активности клеток. Все это, в конечном счете, обеспечивает более быструю репарацию радиочувствительных тканей.
Наиболее выраженное защитное действие цистамина проявляется в том случае, когда он применяется в предельно переносимой дозе — 1, 2 г (6 таблеток) и за 40-60 минут до облечения. После однократного применения защитный эффект развивается к 30 минуте, достигает максимума к 1 часу, держится затем на максимальной уровне в течение 4 часов (до 5 часов после применения) и затем до нуля к 6 часу после применения.
|
|
|
Рис 2. Эффективность защитного действия цистамина в зависимости от времени после применения.
Радиозащитный
эффект
Максим.
эффект
Миним.
эффект
| 0, 5 1 2 3 4 5 5, 5 6 Время, ч |
После приема цистамина в некоторых случаях отмечаются жжение по ходу пищевода, тошнота, боли в области желудка, иногда рвота. Эти явления не должны служить противопоказаниям для повторного применения цистамина, но дозу препарата рекомендуется снизить до 0, 8 г (4 таблетки). Повторный прием цистамина может проводиться не ранее 6 часов после применения.
Цистамин, применяемый в течение трех дней по 2-5 раза в сутки не влияет на боеспособность и не нарушает работоспособность здоровых людей, при этом суточная доза не должна превышать 2, 4 г (12 таблеток).
При применении цистамина следует учитывать, что препарат обладает определенным гипотензивным действием, причем у лиц с гипертонической болезнью может наблюдаться значительное понижение артериального давления.
Относительно противопоказаниями к применению цистамина являются острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточность сердечно-сосудистой системы, нарушение функции печени. Абсолютных противопоказаний к применению цистамина нет.
Рис 3. Эффективность применения цистамина по выживаемости (%) при облучении в минимальной абсолютно-смертельной дозе.
 | |||||||||
 | |||||||||
|
| ||||||||
Препарат Б-190 является производным индолилалкиламинов. Механизм его защитного действия вызывают с сосудосуживающим действием, способностью вызывать циркуляторные изменения кровоснабжения в радиочувствительных тканях и органах, в результате чего развивается регионарная гипоксия, то способствует:
Снижению выхода окисляющих активных радикалов в момент облучения:
|
|
|
Повышению уровня эндогенных сульфгидрильных соединений;
Угнетению уровня обменных процессов в клетке, прежде всего биосинтеза ДНК.
В целом все эти изменения и обеспечивают защиту клеток от воздействия ионизирующих излучений.
К преимуществам этого радиопротектора следует отнести достаточно высокую эффективность при применении его в сравнительно небольших дозах и быстрое развитие защитного эффекта после введения в организм. Его радиозащитная эффективность примерно такая же, как и цистамина. В то же время действие препарата Б-190 проявляется на протяжении меньших отрезков времени, а со стороны организма чаще встречаются случаи индивидуальной непереносимости.
Чем больше доза препарата, тем большее количество сосудов подвергаются суживающему действию, и помимо гипоксии радиочувствительных органов и тканей (например, костного мозга) возможно развитие гипоксии головного мозга и других органов. Может отмечаться гипертензия и брадикардия.
Оптимальная дозировка препарата Б-190 — 0, 45 г (3 таблетки), минимальная эффективная доза — 0, 3 г (2 таблетки). Защитный эффект проявляется через 20 минут после перорального применения и сохраняется в течение 1 часа. Повторное применение препарата допускается не ранее, чем через 1, 5 часа после первого приема.
Рис. 4. Эффективность защитного действия препарата Б-190 в зависимости от времени после применения.
Радиозащитный
эффект %
 |
|
|
|
|
10 мин. 30 мин. 60 мин.
Для обеспечения постоянной защиты организма от воздействия ионизирующих излучений целесообразно применение препарата Б-190 совместно с цистамином по следующей схеме:
- при ядерном взрыве или за 10 мин. До входа в зону радиоактивного заражения перорально принимают 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС-1;
- через 5 часов после первого приема принимают 3 табл. Б-190;
- через 6 часов вновь принимаются 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС-1 и т. д. вплоть до выхода из зоны радиоактивного заражения.
Радиопротектор длительного действия РДД-77 (диэтилстильбэстрол) относится к гормональным препаратам в частности к эстрогенам. Его радиозащитный эффект характеризуется повышением естественной радиоустойчивости организма и связан с системными влияниями, изменением гормонального фона и активацией функции ретикулоэндотелиальной системы.
Состояние гиперэстрогенизма, возникающее после приема РДД-77 вызывает, с одной стороны, обратимое торможение пролиферативной активности костного мозга, что и обеспечивает меньшую его поражаемость в момент облучения и ускорение восстановления гемопоэза в последующем. С другой стороны, диэтилстильбэстрол оказывает влияние на функцию щитовидной железы и в тоже время активирует инкреторную деятельность коры надпочечников. Все это способствует ослаблению процессов пострадиционного катаболизма и интенсифицирует репарацию радиочувствительных тканей одновременно происходит стимуляция ретикулоэндотелиальной системы и, как следствие этого, повышение резистентности организма к токсемии и бактериемии, развивающимся в период разгара острой лучевой болезни.
|
|
|
РДД-77 несколько менее эффективен, чем цистамин или препарат Б-190, его действие развивается не сразу после применения, зато удерживается в течение длительного времени. Эти обстоятельства определяют целесообразность его использования при протяженных во времени и повторных облучениях на радиоактивно зараженной местности. При приеме внутрь однократной дозы — 50 мг (1 таблетки) защитный эффект развивается через 2 дня и сохраняется в течение 7-10 суток. При этом тяжесть поражения снимается в 1, 5 раза при облучениях в дозах, вызывающих лучевую болезнь средней и тяжелой степени (300-400 рад. ).
Рис. 5. Эффективность защитного действия РДД в зависимости от времени после применения.
 |
Радиозащитный
эффект (%)
|
|
2 дня 12 дней
Радиопротектор РДД-77 целесообразно использовать в комплексе с радиопротектора кратковременного действия. Так, если применение РДД-77 при облучении в минимальной абсолютно-смертельной дозе позволяет сохранить жизнь 50% облученных, то использование цистамина или препарата Б-190 на фоне применения РДД-77 увеличивает число выживших до 70%, а комплексное применение РДД-77, препарата Б-190 и цистамина до 90%.
Рис. 6. Эффективность комплексного применения РДД-77, Б-190 и РС-1.
 |
Брюшнотифозная вакцина с секстанатоксином, предназначенная для прививки всех военнослужащих в особый период, относится к высокомолекулярным соединениям (ксенобионтам), способным повышать общую сопротивляемость организма к воздействию различных неблагоприятных факторов, в том числе и к ионизирующему облучению. Биологические механизмы, лежащие в основе их защитного действия, связывают со способностью стимулировать синтез нуклеиновых кислот и расселение в облученном организме молодых, способных к размножению клеток костного мозга, а также с влияниями, которые обеспечивают оседание и фиксацию этих клеток в пораженных кроветворных тканях. Все это обеспечивает формирование новых и активацию сохранившихся очагов кроветворения.
Вакцина используется в обычной дозировке и в обычном порядке. Состояние повышенной радиорезистенстности развивается через 5 суток и держится в течение месяца.
Следует помнить, что в принципе любые вакцинные препараты оказывают неспецифическое радиозащитное действие.
Брюшнотифозная вакцина с секстанатоксином рекомендована также как средство раннего лечения острой лучевой болезни. Будучи примененной в первые сутки после облучения (не позднее! ), вакцина способствует сохранению жизнедеятельности стволовых клеток костного мозга.
|
|
|
