Таблица 5.1 2 страница

Обратимся к рассмотрению аутосомно-рецессивного механизма насле­дования заболеваний. При данном механизме наследования болезнь опре­деляет рецессивный патогенный аллель гена заболевания.

Если один из родителей здоров и гомозиготен, то есть ген болезни у него представлен двумя доминантными (непатогенными) аллелями, то все дети в первом поколении будут здоровыми. Дело в том, что в любом случае доминирование нормальных аллелей предотвратит экспрессию рецессив­ных болезнетворных альтернативных форм гена. Для возникновения за­болевания как дискретного наследственного признака минимально необ­ходимым условием выступает гетерозиготность отца и матери, ген болез­ни у которых представлен доминантным нормальным и рецессивным па­тогенным аллелями. Разделение аллелей для образования гамет в данном случае приводит к образованию трех типов половых клеток, два из кото­рых содержат рецессивный болезнетворный аллель. В результате вероят­ность заболевания составляет 25 % (табл. 2. 4). Болеют дети с монозигот- ным геном болезни, который содержит два патогенных рецессивных ал- леля.

Таблица 2. 4 Наследование моногенной болезни по аутосомно-рецессивному типу Аллели гена болезни в генотипе родителей др др Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах Д р д р Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе ДД др др рр потомства     (МБ в фенотипе, вероятность 25 %)

Примечание: МБ - монотонная болезнь, Р - патогенный рецессивный аллель, Д - непатогенный доминантный аллель

 

Известно более тысячи заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецес­сивному механизму. По такому механизму наследуется большинство врож­денных ошибок метаболизма.

Еще в 1908 г. английский врач Гаррод высказал предположение, что не­которые заболевания и патологические состояния представляют собой след­ствия неспособности клетки вырабатывать определенные вещества. Эта неспособность, согласно Гарроду, обусловлена причинами, связанными с наследственностью. Гаррод назвал такие болезни «врожденными ошибка­ми метаболизма». Таким образом, Гаррод был первым, кто предположил наличие связи между генами и ферментами, хотя он и не употреблял слов «ген» и «фермент».

«Врожденные ошибки метаболизма» - это патологические состояния и болезни, наследуемые по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецес- сивному типам, в основе которых лежат ферментопатии и дисфункции клеток, вызванные нарушениями экспрессии генов, претерпевших мута­ции в ряду предшествующих поколений.

Участок дезоксирибонуклеиновой кислоты, несущий информацию о синтезе одной полипептидной цепи, следует признать тем минимальным элементом генотипа или генома, мутации которого приводят к «врожден­ным ошибкам метаболизма».

Недостаточная экспрессия какого-либо гена или образование его пато­логических (патогенных) продуктов обуславливают дисфункции на уровне клеток, которые в свою очередь служат причинами расстройств функцио­нальных систем и реакции на них всего организма.

Например, наследственная недостаточность активности энзима мет- гемоглобинредуктазы как «врожденная ошибка метаболизма» наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу. В результате этой наследствен­ной ферментопатии метгемоглобин, непрерывно образуемый при взаи­модействии гемоглобина с кислородом, не восстанавливается до гемог­лобина, обладающего нормальными кислородсвязывающими свойствами. Метгемоглобин накапливается в эритроцитах, что служит причиной ге- мической гипоксии. Гемическая гипоксия вызывает неспецифическую стрессорную реакцию, служит стимулом для роста минутного объема дыхания и минутного объема кровообращения. Это повышает потреб­ление кислорода всем организмом, что может обострить гемическую гипоксию.

ЗАКОН ЧАСТОТЫ ГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИИ

И НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В 1908 г. английский математик Харди и германский физик Вайнберг независимо друг от друга открыли закон частоты генов в популяции. При определении количественных характеристик наследования моногенной бо­лезни по аутосомно-рецессивному типу в популяции, находящейся в рав­новесии, в которой незначительна частота мутаций, а скрещивание имеет случайный характер, уравнение Харди-Вайнберга выглядит следующим об­разом:

р² + 2pq + q^J = (p+q)² = 1,

где р² - частота гомозиготных генотипов, содержащих два доминантных непатогенных аллеля р; 2pq - частота гетерозиготных генотипов, которые содержат аллели р и q; q² - частота гомозиготных генотипов, содержащих рецессивные патогенные аллели q; р + q = 1.

Из уравнения частоты генов следует, что генотип представителей ста­бильной популяции довольно часто содержит в аутосомах патогенные ре­цессивные аллели. Так, фенилкетонурия, вызываемая патогенным рецес­сивным аллелем, возникает, у одного из 10000 жителей развитых стран. Так как патогенный аллель рецессивен, то частота фенилкетонурии эквивален­тна частоте гомозиготного генотипа, содержащего два болезнетворных ал­леля. В данном случае q² составляет 1/10000. Определение 3Ha4emMq(l/100) необходимо для вычисления частоты во всей популяции гетерозиготных генотипов, содержащих нормальный доминантный аллель р и рецессив­ный патогенный аллель q, то есть 2pq. Для расчета частоты гетерозиготных генотипов с патогенным аллелем (здоровые носители патогенного рецес­сивного аллеля), вызывающим фенилкстонурию, определяют значение р, составляющее 1-1/100 = 99/100. Теперь есть все необходимое для вычис­ления 2щ, то есть частоты в популяции здоровых носителей патогенного аллеля. Частота в стабильной популяции генотипа здоровых носителей па­тогенного рецессивного аллеля фенилкетонурии составляет:

2рд = 2 х 0, 99 х 0, 01,

то есть приблизительно 0, 02 или 2 %.

Как показывают эти вычисления, частота здоровых носителей рецес­сивного патогенного аллеля, всегда выше, чем можно ожидать на основа­нии оценок частоты моногенной болезни, наследуемой по аутосомно-ре- цессивному типу. Так, частота гомозиготного генотипа, содержащего два рецессивных аллеля, вызывающих семейную амавротическую идиотию, которая ведет к слепоте и смерти, составляет 1/40000, а частота здоровых гетерозиготных носителей патогенного аллеля - 1/100.

СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ НАСЛЕДОВАНИЕ

МОНОГЕННОЙ БОЛЕЗНИ

При аутосомном доминантном и рецессивном путях наследования мо­ногенной болезни мутантный патогенный ген (аллель) локализован в од­ной из двадцати двух аутосом. Ситуация меняется, если болезнетворный аллель находится в половой Х-хромосоме. Дело в том, что в Х-хромосоме имеется участок, для которого в У-хромо соме мужчин нет гомологичного сегмента. Поэтому у мужчин менделирующие болезни, определяемые ге­нами этого участка, возникают и в том случае, если один рецессивный па­тогенный аллель локализован в части Х-хромосомы, не имеющего гомоло­гичного участка в У-хромосоме.

Предположим, что Х-хромосома здоровой женщины содержит рецес­сивный патогенный аллель. Представим, что такая женщина выходит за­муж за здорового мужчину, Х-хромосома которого содержит «нормальный» доминантный аллель, не имеющий альтернативной формы гена в У-хромо- соме. Мейоз у таких родителей образует четыре гаметы, одна из которых содержит патогенный рецессивный аллель. Вероятность того, что генотип дочек этих родителей, будет содержать рецессивный патогенный аллель, составляет 50 %. Девочки будут здоровыми, так как проявлению в феноти­пе заболевания будет препятствовать доминирование непатогенного алле­ля, локализованного в парной Х-хромосоме. Если родится мальчик, то ве­роятность присутствия в его генотипе патогенного аллеля также составля­ет 50 %. Мальчик с генотипом, содержащим рецессивный патогенный ал­лель, родится больным, или заболевание возникнет у него в последующем. Причина заболевания - экспрессия патогенного аллеля, несмотря на его рецессивность. Болезнетворный аллель «некому подавлять», так как друго­го аллеля просто нет. Вероятность рождения больного мальчика для данной пары составляет 25 % (табл. 2. 5).

Таблица 2. 5 Сцепленное с полом наследование моногенной болезни Мать                            Отец Аллели гена болезни в генотипе родителей хх1 (МБ нет)   X (МБ нет) Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в гаметах X X, X Возможные варианты содержания аллелей гена болезни в генотипе Девочки   Мальчики потомства ХХ1 XX X х, (МБ есть)

Примечание: X - непатогенный доминантный аллель, локализованный в половой Х-хромосоме; X, - патогенный рецессивный аллель, локализованный в гомологичном участке второй Х-хромосомы; МБ - моногснная болезнь

 

Предположим, что один из родителей, - это мужчина, страдающий мо- ногенным заболеванием, вызываемым патогенным рецессивным аллелем. Болезнетворный аллель локализован в сегменте Х-хромосомы, не имею­щем гомологичного участка в У-хромосоме. Мать - здоровая гомозиготная по гену болезни женщина. Ее генотип не содержит патогенного рецессив­ного аллеля. Мейоз у таких родителей приведет к образованию четырех типов гамет, одна из которых будет содержать патогенный рецессивный аллель. В данном случае патогенные аллели могут присутствовать только в генотипе дочек таких родителей. Девочки будут здоровыми, так как эксп­рессию патогенного аллеля заблокирует нормальный доминантный аллель гомологичной Х-хромосомы. Если родится мальчик, то его генотип не бу­дет содержать патогенного аллеля, и ребенок будет здоров.

В данном примере связанного с полом наследования моногенная болезнь выступает как сцепленный с полом рецессивный наследственный признак. Поэтому гетерозиготные по гену болезни женщины не страдают от заболева­ния. Так бывает при наследовании предрасположенности к гемофилии А и цветовой слепоте. Если же мутантный патогенный аллель обладает свойством доминантности, то женщины гетерозиготные по гену болезни болеют наслед­ственным заболеванием. Это в частности относится к наследованию такой моногенной болезни, как семейный гипофосфатемический рахит.

Если моногенную болезнь вызывает патогенный рецессивный аллель, который находится в не имеющем гомологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то отец не может быть источником болезнетворного аллеля, вызывающего заболевание у его сыновей. Даже, если мужчина стра­дает наследственной болезнью, он передает патогенный аллель вместе со всей Х-хромосомой только дочкам.

Гемофилия А - сцепленный с полом рецессивно наследуемый дискрет­ный признак, при котором нарушено образование восьмого фактора свер­тывания крови. Ген фактора VIII локализован в участке Х-хромосомы, не имеющем альтернативной формы в У-хромосоме. Это означает, что в от­сутствии доминирующих влияний второго непатогенного аллеля мутант­ный болезнетворный и рецессивный аллель всегда вызывает заболевание у мужчин. В этой связи можно считать, что последний русский император Николай Александрович не был источником патогенного аллеля, опреде­лившего гемофилию А у наследника престола, цесаревича Алексея, так как русский царь от этой болезни не страдал.

Если доминантный патогенный аллель локализован в не имеющем го­мологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то вероятность страдать от редкого менделирующего заболевания у женщин в два раза выше, чем у мужчин. Причина состоит в том, что вероятность появления патогенного аллеля в генотипе женщин (две Х-хромосомы) в два раза выше, чем вероятность присутствия данного аллеля в генотипе мужчин (одна X- хромосома). Если частота моногенной болезни в популяции достаточно вы­сока, то в соответствии с законом Харди-Вайнберга (см. выше) отношение больных женщин к больным мужчинам меньше, чем 2: 1.

Для того, что бы выяснить наследуется ли заболевание по сцепленному с полом доминантному типу, следует подвергнуть генетическому анализу потомство больного мужчины. Отцовская Х-хромосома, содержащая бо­лезнетворный доминантный ген, передается через гамету только дочерям, которые все будут больны в силу доминирования патогенной мутантной аллели. В генотипе сыновей она не может присутствовать, и они рождают­ся здоровыми. Если такого наследования болезни нет, то предположение о сцепленном с полом механизме передачи болезни от родителей потомству следует подвергнуть сомнению.

Такой анализ важен при изучении анамнеза у больных, которым ста­вят предположительный диагноз семейного гипофосфатемического рахи­та, тяжелого заболевания, в основе которого лежит наследственный де­фект тубулярной реабсорбции фосфата. Генетический анализ в данном случае позволяет поставить окончательный диагноз, и начать лечение, состоящее в частности из приема внутрь препаратов, содержащих фос­фатный анион.

НЕПРЕРЫВНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПОЛИГЕННОЙ БОЛЕЗНИ КАК ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ПРИЗНАКА В ПОПУЛЯЦИИ

По признаку предрасположенности к мультифакториальной болезни в популяции людей можно наблюдать полный ряд переходов от одной край­ности к другой:

♦ полное отсутствие предрасположенности к заболеванию, когда чело­век не может страдать от мультифакториального заболевания;

♦ максимальная предрасположенность к болезни, когда минимальные по интенсивности влияния этиологических факторов заболевания приводят к болезни.

Частотное распределение по признаку предрасположенности к мульти- факториальной болезни соответствует кривой нормального распределения.

При нормальном распределении фенотипического признака предраспо­ложенности к болезни большинство членов популяции попадает в сред­нюю часть кривой, а на ее концах, соответствующих двум крайним значе­ниям данного признака, находится одинаковое и малое число особей. Пред­расположенность - это результат как взаимодействия многих составляю­щих генотипа, так и аккумуляции в организме последствий влияний на него этиологических факторов.

Уровень предрасположенности к полигенной болезни, выше которого она всегда проявляется как фенотипический признак, называют пороговой предрасположенностью (рис. 2. 1).

Частота предрасположенности определенной вы­раженности в основной популяции Рис. 2. 1. Непрерывная изменчивость предрасположенности к полигенной болезни среди представителей основной популяции (я - пороговая предрасположенность)

 

Болезни, генетическая основа которых определяет непрерывную изменчи­вость предрасположенности к данным заболеваниям у представителей людс­кой популяции, представляют собой реализацию предрасположенностит к ним как результата совместного действия многих различных генов. Поэтому их на­зывают полигенными или многофакторными (мультифакториальными).

Предрасположенность к развитию полигенных заболеваний в основе имеет генетически детерминированную реактивность организма. У неко­торой части популяции предрасположенность по ходу онтогенеза реали­зует себя болезнью, как фенотипическим признаком.

Передача предрасположенности к полигенным болезням от родителей, детям не происходит в отличие от моногенных болезней в соответствии с заранее для данной нозологической формы известной и строго определен^ ной вероятностью. Можно считать, что вероятность заболеть мультифакто-: риальным заболеванием у детей больного выше, чем у других представите­лей популяции. Вероятность моногенной болезни у родственников пробан­да (больной наследственной болезнью, через которого регистрируется вся семья) второй и третьей степени (бабушки, дедушки, внуки, дяди, тети, пле­мянники, сводные братья и сестры, двоюродные братья и сестры) практи­чески не отличается от вероятности болезни у других представителей по­пуляции. У родственников больного полигенным заболеванием второй и третьей степени вероятность заболевания выше, чем у других представите­лей популяции, и убывает по мере снижения степени родства. Так у двою­родных братьев больного с язвенной болезнью желудка (пробанд) вероят­ность заболеть ею ниже, чем у племянников пробанда, но выше, чем у дру­гих представителей популяции.

При аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном типах наследо­вания моногенных болезней как дискретных наследственных признаков оба монозиготных близнеца страдают от моногенной болезни, так как патоген­ная аллель присутствует в генотипе и того и другого близнеца. Если один из дизиготных близнецов страдает от моногенного заболевания, то вероят­ность болезни у второго идентична ее вероятности у родственников про­банда первой степени родства: родители, дети, другие сибсы (дети от од­ной родительской пары) и дизиготные близнецы. Этого нет при полиген- ных болезнях. Если один из монозиготных близнецов заболевает полиген- ной болезнью, то ее вероятность у другого не составляет 100 %, так как ее возникновение детерминируется не только генотипом, но и влияниями на организм экзогенных этиологических факторов, сила которых у близнецов, живущих раздельно, может быть различной.

ГЕННЫЙ КОМПЛЕКС ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ АНТИГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА И СИСТЕМА АНТИГЕНОВ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ТКАНЕВОЙ СОВМЕСТИМОСТИ КАК МАРКЕРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БОЛЕЗНЯМ

Генный комплекс лейкоцитарных антигенов человека (система HLA, англ. human leucocyte antigen - лейкоцитарный антиген человека) - это си­стема генов специфически присущая генотипу больного, которая во мно­гом определяет индивидуальность его фенотипа, в том числе и предраспо­ложенность к разнообразным заболеваниям. При этом вероятность выявле­ния у сибсов одинаковой по составу данной системы генов составляет 25 %. Впервые существование системы HLA предположили, когда у сыворотки крови людей, многократно бывших реципиентами при гемотрансфузиях, обнаружили свойство агглютинировать лейкоциты человека.

Выделяют три класса генов главного комплекса антигенов тканевой со­вместимости, представляющих собой три элемента системы HLA. Первый класс составляют гены групп А, В и С. Второй - DP, DQ и DR. Третий класс

состоит из групп генов С2, ВБ, С4а и С4Ь. Система генов главного комплек­са антигенов тканевой совместимости (ГТС) находится на коротком плече шестой хромосомы на расстоянии 32 сантиморганов от ее центромеры. Антигены ГТС впервые идентифицировали по способности вызывать ре­акцию отторжения трансплантата. Они есть у всех видов позвоночных. Гены первого класса кодируют трансмембранные пептиды с молекулярной мас­сой 44 кДа, которые на поверхности клеток связаны с бета-два-микрогло- булином. При этом бета-два-микроглобулин кодируется геном, находящим­ся в пятнадцатой хромосоме. Антигены, кодируемые генами второго клас­са ГТС, - это трансмембранные димеры. Гены третьего класса кодируют элементы системы комплемента, участвующие в образовании СЗ-конвер- таз. Все эти гены обладают огромной внутривидовой изменчивостью, что обуславливает уникальность набора антигенов на поверхности клеток од­ного из представителей определенного вида позвоночных.

Антигены, кодируемые генами первого класса (антигены первого клас­са ГТС), экспрессируются геномом практически всех клеток организма че­ловека. У «молчащих» генов из первого класса нет продуктов, составляю­щих структуру клеток и обладающих той или иной функцией, которую мож­но выявить при «текущей» жизнедеятельности клетки. «Молчащие» гены способны увеличивать полиморфизм продуктов генного комплекса ГТС через действие механизма конверсии (лат. сопуегао - превращение, изме­нение) генов. Конверсия генов - изменение одного из аллелей гена под вли­янием другого или других генов, составляющих генотип организма или ге­ном клетки. Отдельный кластер (совокупность, состоящая из связанных между собой элементов) генов из систем НЬА и ГТС наследуется как дис­кретный наследственный признак, а составляющие его гены, выявляются при кроссинговере, то есть при обмене генетическим материалом между гомологичными хромосомами.

Антигены, представляющие собой продукты генов второго класса, - это протеины (антигены второго класса ГТС), молекула которых состоит из двух сходных альфа- и бета-цепей с трансмембранными гидрофильны­ми участками и внеклеточными частями, которые связаны дисульфидной связью. Эти антигены присутствуют на поверхности смерматозоидов, В- лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток (моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса и другие клетки системы мононуклеарных макрофа­гов), активированных Т-лимфоцитов, эндотелиальных и других клеток; нормальное функционирование антигенов второго класса - это необходи­мое условие эффективности защитной реакции клеточной цитотоксично­сти. Без нормальной экспрессии антигенов второго класса невозможны нормальная презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, а так­же их ненарушенные взаимодействия, в частности функционирование Т- хелперов и Т-супрессоров при системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию.

Существует достоверная связь между разнообразными заболеваниями, и определенными антигенами, кодируемыми генами из систем НЬА и ГТС. Тесно сцепленные между собой в шестой хромосоме гены НЬА распреде-,

ляются среди всех членов популяции ассоциировано, то есть вместе, а не случайно, как это бывает при разделении генов в результате рекомбинаций.

Связь между болезнями и генами НЬА позволила считать кластеры ал­лелей и отдельные аллели генов из ГТС элементами генетического матери­ала, определяющими предрасположенность к заболеваниям (табл. 2. 6).

Таблица 2. 6 Связь аллелей генов HLA с некоторыми заболеваниями Заболевания Аллель гена HLA Вероятность болезни (%) Заболевания, связанные с антигенами второго класса ГТС     Аутоиммунный тиреоидит DR5 3, 2 Ревматоидный артрит DR4 5, 8 Герпетиформный дерматит DR3 56, 4 Хронический аутоиммунный гепатит DR3 13, 9 Болезнь Аддисона DR3 6, 3 Инсулинзависимый сахарный диабет DR3 5, 0   DR4 6, 8 Рассеянный склероз DR2 4, 8 Болезни, связанные с геном HLA-B27 из первого класса ГТС     Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) В27 87, 4 Гонококковый артрит В27 14, 0 Болезни, связанные с другими генами из первого класса ГТС     Псориаз Cw6 13, 3 Миастения В8 4, 4

 

Существует несколько теорий связи между антигенами НЬА и болезнями:

♦ Рецепторная теория, согласно которой сходство молекул антигенов НЬА с рецепторами некоторых эндогенных лигандов обуславливает конкурентные процессы между ними как причины нарушений регу­ляции и дисфункций.

♦ Гипотеза молекулярной мимикрии, то есть наличия антигенов на по­верхности некоторых из возбудителей бактериальных инфекций сход­ных по структуре с антигенами НЬА. В результате стимуляция сис­темы иммунитета бактериальными антигенами приводит к образо­ванию аутоантител и аутоиммунным заболеваниям.

♦ Гипотеза модификации НЬА-антигенов, согласно которой изменен­ные патогенными воздействиями антигены из системы НЬА вызы­вают аутоиммунную реакцию.

Обычно заболевания, связанные (ассоциированные) с генами НЬА, пред­ставляют собой результат иммунопатологических состояний и процессов. Так, заболевания, ассоциированные с аллелями НЬА-О, относятся к ауто­иммунным. При этом с антигеном (и соответственно геном) 0113 связаны

органоспецифические аутоиммунные заболевания, патогенез которых во многом составляет аутоиммунное поражение рецепторов наружной клеточ­ной поверхности. Предположительно продукты генов HLA, соединяясь с вирусами, обуславливают проникновение последних в клетки, что через образование соединений вирусов с аутоантигенами индуцирует аутоиммун­ные реакции.

Аутоиммунные заболевания в основном детерминированы генами из второго класса ГТС. Их связывают с генами иммунореактивности, опреде­ляющими реакцию системы иммунитета на аутоантигены. Например, гены DR3 и DR4 считаются определяющими аутоиммунные реакции, приводя­щие к инсулинзависимому сахарному диабету. Кроме того, полагают, что аллели генов из группы DR детерминируют системную регуляцию иммун­ных реакций, а не системную иммунную реакцию на конкретные антиге­ны. Схожесть продукта гена В27 с некоторыми бактериальными антигена­ми послужила основой для отчасти подтвердившихся предположений о том, что аутоиммунные заболевания, связанные с В27, обусловлены перекрест­ным реагированием антигена В27 с бактериальными антигенами.

ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ

(ИЗМЕНЕНИЯ ЧИСЛА И МАКРОСТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ)

Изменения числа и макроструктуры хромосом как причины удаления из генома клетки, генотипа организма или добавления к ним определенной совокупности генов могут вызывать патологические состояния клетки (малигнизация и др. ), всего организма, синдромы и болезни.

Полиплоидия - увеличение числа хромосом до величины кратной их нормальному гаплоидному набору (23 хромосомы). Нормальное дипло­идное число хромосом соматической клетки составляет 46. Триплоидия - это полиплоидия, при которой общее число хромосом в организме равня­ется 69. При этом каждая хромосома представлена в генотипе организма и геноме клеток своими тремя копиями. Как правило, триплоидия приво­дит к спонтанной гибели плода во чреве матери. В противном случае трип­лоидия обуславливает тяжелые генетические дефекты анатомического строения и работы функциональных систем у новорожденных. Тетрапло- идия - патологическое состояние генотипа организма и (или) генома кле­ток, при котором каждая хромосома представлена своими четырьмя ко­пиями, а общее число хромосом составляет 92. Тетраплоидия в геноме определенной совокупности клеток плода сочетается с нормальным дип­лоидным набором хромосом в другой части и всегда приводит к гибели плода до рождения ребенка.

Анэуплоидия - рост или снижение общего числа хромосом в генотипе; организма (геноме клетки) от его нормальной величины, которые не захва­тывают каждую хромосому в нормальном гаплоидном наборе хромосом.

При анэуплоидии может меняться как число аутосом, так и количество по­ловых хромосом. Трисомия - анэуплоидия, при которой общее число хро­мосом в соматических клетках больше их числа в нормальном диплоидном наборе, так как одна или несколько хромосом представлена своими тремя копиями. Трисомии во всем генотипе организма могут быть причинами ряда синдромов, для которых характерны тяжелые дефекты анатомического стро­ения костей, всего тела и умственного развития. Например, трисомия, при которой восьмая хромосома представлена своими тремя копиями, проявля­ет себя нарушениями развития костей, аномалиями строения позвонков и костей таза, низкой подвижностью суставов, аномально большой головой (макроцефалия), задержкой умственного развития и другими дефектами. Трисомия, при которой генотип содержит три двадцать первые хромосомы и две половые X хромосомы (общее число хромосом в диплоидном наборе составляет 48) приводит к появлению к фенотипе как синдрома Дауна, так и синдрома Кляйнфельтера.

При моносомии одна из хромосом нормального гаплоидного набора представлена лишь одной копией, что снижает общее число хромосом в нормальном диплоидном наборе от 46 до 45. Это относительно редкая ци­тогенетическая аномалия обычно представляет собой снижение общего числа хромосом группы в (хромосомы 21 и 22). Анэуплоидия может воз­никнуть в результате нерасхождения в анафазе мейоза I одной или несколь­ких пар гомологичных хромосом. При нерасхождении обе гомологичные хромосомы одной пары смещаются к одному полюсу клетки. В результате мейоз приводит к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем нормальные гаметы. Когда гамета с не­достающей или лишней хромосомой сливается с гаметой с нормальным гаплоидным набором хромосом, то образуется зигота с нечетным числом хромосом. В такой зиготе нет нормального диплоидного набора гомоло­гичных хромосом. Она вместо каких-либо двух гомологов содержит три или только одну хромосому.

Зигота, в которой число хромосом меньше диплоидного, обычно не раз­вивается. Зиготы с лишними хромосомами часто способны к развитию. Из таких зигот развиваются больные с тяжелыми наследственными аномалия­ми. Одна из наиболее часто встречающихся хромосомных мутаций, возни­кающих в результате нерасхождения, - это трисомия, при которой зигота, из которой развивается организм, содержит три двадцать первые хромосо­мы, две из которых не разошлись в анафазе мейоза I (трисомия-21). Данная трисомия обуславливает синдром Дауна. При синдроме Дауна в части слу­чаев (около 4 %) выявляют транслокацию (см. главу, посвященную канце­рогенезу) лишней хромосомы двадцать первой пары в четырнадцатую или двадцать вторую. Симптомами и патологическими состояниями, связанны­ми с синдромом Дауна, являются задержка умственного развития, снижен­ная резистентность по отношению к инфекциям, сердечная недостаточность, связанная с врожденными сердечными пороками, короткое коренастое ту­ловище и толстая шея, характерные складки кожи над внутренними углами глаз («монголоидный разрез глаз»). Синдром Дауна и хромосомные мута­ции сходные с трисомней-21 чаще встречаются у детей, рожденных немо­лодыми женщинами.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: