 |
Технология оценки безопасности субстанций и лекарств
|
|
|
|
Токсикологические исследования обязательны как для субстанции, так и для всех лекарственных форм фармакологического вещества. При проведении исследования субстанции в полном объеме изучения лекарственной формы вещества может быть сокращено. Если лекарственная форма содержит вспомогательные вещества (стабилизаторы, растворители и т.п.), неразрешенные для применения в медицинской практике, то каждое из этих веществ исследуют отдельно. При комбинации нескольких фармакологических веществ в одной лекарственной форме (фиксированная комбинация) изучают токсичность комбинации в целом и каждого ингредиента в отдельности, если он не был ранее разрешен для применения в медицинской практике.
При изменении соотношения ингредиентов в комбинированной лекарственной форме или увеличении дозировки, для решения вопроса о необходимости проведения токсикологических исследований следует провести переоценку новой комбинации с точки зрения безопасности ее применения.
Необходимо проведение токсикологических исследований воспроизведенных препаратов (дженериков) в следующих случаях:
─ препараты, не имеющие разрешения к медицинскому применению в стране-производителе, и отличающиеся по составу лекарственной формы от аналогичных зарегистрированных в России;
─ препараты, не отличающиеся по составу лекарственной формы, но содержащие ингредиенты нефармакопейного качества или с изменением состава оболочки;
─ препараты, полученные на основе биотехнологии (в любых случаях).
Минимальный объем токсикологических исследований дженериков должен включать:
─ сравнительное изучение острой токсичности на грызунах при том способе введения, который указан в инструкции по применению препарата;
|
|
|
─ сравнительное изучение субхронической токсичности на животных (крысы, кролики, собаки или др.) при введении препарата не менее 2-х недель, при способе применения, указанном в инструкции, в дозах, вызывающих токсический эффект, с обязательным гистологическим исследованием внутренних органов и области введения препарата.
Подготовка проекта ФСП
Характеристика субстанций и лекарств для проведения токсикологического изучения необходимо иметь характеристику субстанции (предварительную нормативную документацию) фармакологического вещества, согласно которой оно идентифицируется, устанавливаются пределы содержания примесей, определяется его стабильность. Дается также характеристика (проект ФСП) лекарственной формы и вспомогательных веществ, использованных при ее получении (растворители, наполнители, стабилизаторы и др.). Если характеристика фармакологического вещества меняется, например, в результате модификации способа получения субстанции или лекарственной формы, следует оценить влияние этого изменения в связи с данными, полученными при токсикологическом изучении исходного фармакологического вещества.
Физико-химические свойства. Следует иметь данные о растворимости, гидрофобности или липофильности фармакологического вещества, размере и форме кристаллов. Если по условиям эксперимента субстанцию исследуют в виде раствора или взвеси с использованием ингредиентов, не указанных в соответствующих лекарственных формах фармакологического вещества, необходимо привести характеристику этих ингредиентов и данные о стабильности используемого раствора. При исследовании хронической токсичности применение дополнительных растворителей не рекомендуется.
Терапевтическая активность. Для проведения токсикологических исследований должны быть представлены данные, характеризующие терапевтическую активность фармакологического вещества в эксперименте на животных с указанием вида животных, использованных моделей, доз и путей введения. Следует также указать предполагаемые направления клинического изучения фармакологического вещества, рекомендуемые дозы, способы и длительность применения.
|
|
|
Острая токсичность – вредное действие препарата, проявляющееся после его однократного применения или повторного введения через короткие (не более 6 часов) интервалы в течение суток.
Целью изучения острой токсичности является определение переносимых, токсических и летальных доз фармакологического вещества и причин наступления гибели животных.
Основные параметры острой токсичности лекарственного средства могут быть вычислены с помощью любых статистических методов, однако предпочтительнее пользоваться методами, позволяющими провести сравнительную оценку исследованных параметров для 2 или более фармакологических веществ, например, методом Литчфилда и Уилкоксона. Использованный метод должен быть обязательно указан в отчете.
Пути введения. У мелких лабораторных животных токсичность фармакологического вещества обычно исследуют при нескольких путях введения, причем обязательно использовать тот путь, при котором была показана терапевтическая активность фармакологического вещества, и путь, который предполагается для клинического изучения. Фармакологические вещества, предназначенные для системного введения, вводят внутрь и парентерально (внутрибрюшинно, если они не растворимы в воде, внутривенно и подкожно, если они растворимы). Следует учитывать, что при определении токсичности имеет значение концентрация и объем вводимого фармакологического вещества, а при внутривенных инъекциях также скорость введения. Фармакологические вещества, предлагаемые для местного применения, наносят или вводят в соответствующую область согласно способу, предлагаемому для клиники. Кроме того, дополнительно изучают их токсичность при системном применении.
Фармакологические вещества, предлагаемые для приема внутрь, следует вводить через зонд, закладывать на корень языка, исключение могут составить полимеры, которые можно давать с пищей.
|
|
|
Фармакологические вещества, рекомендованные для ингаляции, изучают, помещая мелких лабораторных животных в затравочные каморы, снабженные специальными затравочными устройствами.
Оценка параметров токсичности. При разных путях введения могут быть получены ориентировочные данные о скорости и степени всасывания фармакологического вещества, а сопоставление прямых, отражающих зависимость величины токсического эффекта от дозы, позволяет судить о сходстве или различии в механизмах, вызывающих летальный исход при разных путях введения.
Контроль состояния животных. Общая продолжительность наблюдения за животными при исследовании острой токсичности должна составлять не менее 2-х недель, причем в первый день после введения животные должны находиться под непрерывным наблюдением.
Регулярно фиксируют общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакции на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела и другие показатели, которые могут быть использованы для выявления токсического эффекта. Для отдельных фармакологических веществ целесообразно исследовать некоторые гематологические показатели (морфологические, биохимические, свертываемость крови).
Весьма существенным является регистрация сроков развития интоксикации и гибели животных. Целесообразно проводить макроскопическое исследование внутренних органов погибших животных, а в случае отсроченной гибели животных и микроскопическое исследование (степень кровенаполнения органов, наличие кровоизлияний, изъязвлений слизистых оболочек и др.).
Результаты следует представлять в таблице (Таблица 12).
Таблица 12
|
|
|
