Распределение лекарственных средств. Связь с белками

Фаза 3

Если на предыдущих этапах в исследовании участвовали небольшие группы людей, то во время третьей фазы количество пациентов возрастает до нескольких тысяч человек (как правило, 3− 6 тысяч). Третья фаза также условно подразделяется на 3а — до момента одобрения надлежащими органами (FDA, Минздрав и т. д. ) и 3б — после одобрения, но до выхода препарата на рынок.

Фаза 3а

На этом этапе происходит основная оценка эффективности лечения, выявляются группы пациентов, хорошо отвечающие на терапию. Кроме того, происходит сравнение нового лечения с ранее существующими. На протяжении всего исследования выявляются нежелательные побочные реакции, а также собираются все данные для максимально безопасного и эффективного использования.

Фаза 3б

Получив разрешение на вывод препарата на рынок, исследователи заново проверяют всю полученную информацию, вносят какие-либо дополнения, определяют сильные и слабые стороны, разрабатывают темы для постмаркетинговых исследований.

Можно сказать, что фаза 3 — это основной и самый затратный по финансам и времени этап.

Фаза 4

Постмаркетинговое исследование. В это время препарат уже выведен на рынок и назначается врачами. Это позволяет подобрать большое количество пациентов для дальнейшего исследования. Целью 4 фазы является детальное и более конкретное изучение лекарственного препарата. Например, появляется возможность выявить частоту определенных осложнений, на больших выборках выше шансы увидеть редкие осложнения. Также происходит сравнение эффективности и безопасности тактик лечения, конкурирующих препаратов. Немаловажным является выявление лекарственных взаимодействий, наиболее чувствительных групп пациентов и, возможно, новых показаний к применению.

Чтобы врачу не попасть под влияние публикаций фармкомпаний о волшебном, чудодейственном препарате и объективно оценить лекарство, стоит выяснить, как проводились испытания. Золотым стандартом является рандомизированное контролируемое параллельное двойное слепое исследование. Разберемся в нескольких словах.

Рандомизированное исследование — исследование, при котором пациенты делятся на группы случайно. Простой пример: проверяется эффективность мифического препарата «Недиаб» для лечения сосудистых осложнений сахарного диабета. Пациенты намеренно разделены на две группы: в первую поместили всех пациентов без явных клинических признаков и предложили лечение новым препаратом, во второй группе пациенты ранее подверглись ампутации и принимают плацебо. Думаю, результат понятен. Однако, стоит выделить подраздел рандомизированного исследования — стратификацию. Стратификацию применяют, когда ожидают значительную разницу эффекта от лечения у разных групп. У пациентов выбирают признак, который может сильно повлиять на результаты лечения, таких пациентов отдельно от основной выборки делят на группы, но тоже случайно. Вернемся к «Недиабу». Не стоит ожидать одинаковый результат у пациентов на гемодиализе и у пациентов без осложнений. Поэтому пациентов на гемодиализе рассматривают как отдельные подгруппы, предварительно распределив их в случайном порядке.

Контролируемые клинические исследования подразумевают сравнение тестируемого лечения со стандартным или плацебо. То есть новые препараты должны поступать к пациенту в том случае, если они эффективнее и безопаснее старых, и, тем более, результативнее плацебо.

Параллельное клиническое исследование. Одновременно наблюдаются несколько групп пациентов: одни принимают тестируемый препарат, другие стандартное лечение, либо плацебо. Параллельное исследование предпочтительнее перекрестного, при котором пациенты одной группы получают один вид лечения, а через некоторое время другой.

Исследования практически всегда являются слепыми, чтобы исключить эффект внушения и предвзятости. Существует простое слепое исследование — только пациент не знает, что принимает, и двойное слепое — ни пациент, ни исследователь не знают, какой из препаратов применяют и оценивают.

Это основные характеристики качественного проведения испытаний, однако некоторые отклонения от этих норм не означают, что исследование проведено некорректно.

Создание новых лекарственных препаратов — очень длительный и затратный процесс. Тысячи ученых постоянно трудятся над созданием средств для борьбы с заболеваниями. Практически все медицинское сообщество вовлечено в процесс, результат которого — спасенные жизни. Поэтому ожидание новинок на фармацевтическом рынке и грамотное внедрение их в постоянную практику — одна из важнейших задач врача.

 

 

6) Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Биологическая доступность: клиническое значение; факторы, влияющие на биологическую доступность. Биоэквивалентность лекарственных средств. Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств. Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

Абсорбция — это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая фарм эффекты. Через биологические мембраны лекарственное вещество проникает путем пассивного либо же активного вида транспорта

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом кон­центрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

2 облегченную диффузию. В ней участвуют транс­портные системы, функционирующие без затраты энергии.

3. Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор невелик (примерно 0, 4 нм¹, или 4 А), через них диффунди­руют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (напри­мер, мочевина).

4. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы кле­точных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соедине­ниям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транс­порта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильн полярных молекул, ряда неорганич ионов, Сахаров, а/к, пиримидинов.

5. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны (энгоцитоз) с последующим образованием пузырька (вакуоли). Он заполнен жид­костью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержи­мое пузырька выводится наружу.

Биологическая доступность ЛС определяется количеством действующего вещества, содержащегося во вводимом препарате, которое попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Ее величину измеряют отношением количества действующего вещества в крови к введенной дозе и выражают в процентах. При в/в введении биодоступность 100%. При других путях -не достигает максимума. К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в завис от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции лв.

 Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лв, лф, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лф вспомогательных веществ, особенности технологии производства лф и др.

Биоэквивалентность - степень подобия фармацевтически эквивалентного ЛС по отношению к референтному препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.

Чтоже такое Терапевтичская эквивалентность?

" Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность уже установлены. (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

" Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке. (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000). [6]

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, двусмысленностей в трактовке результатов, отсутствие четких правил определения терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности и допустимости выбора тех или иных препаратов дженерического ряда. В опубликованном в 1998 г. FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке лекарства-дженерика наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат). Таким образом, при выборе дженерического препарата мы можем руководствоваться в большей степени предположением о том, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности. И все же полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной дженерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на эквивалентность терапевтическую. Наличие таких данных позволит в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения дженериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится " хорошим стилем" при выводе на рынок новых дженерических препаратов.

Наиболее проработан подход к пониманию терапевтической эквивалентности в документах администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA). Эта организация издает достаточно весомый документ, имеющий официальное название " Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations", что можно обозначить примерно, как " Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности". Коротко его принято называть " Оранжевой книгой". В ней описаны все условия терапевтической эквивалентности, то есть фактически условия взаимозаменяемости:

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными, то есть должны содержать (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) должны быть предназначены для одного пути введения и (5) соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.

3. Препараты должны являться биоэквивалентными, что устанавливается (1) путем изучения концентрации лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях, или (2) путем сравнительного изучения эффектов, вызываемых лекарственным средством, или (3) путем сравнительного клинического исследования, или (4) путем сравнительного исследования растворения действующего вещества из лекарственной формы.

4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (то есть GMP).

Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что " Оранжевая книга" имеет основную ценность как электронный ресурс, причем обновляемый ежедневно.

1) Капиллярная стенка – имеет хар-р пористой мембраны, пора=2нм. Белки плазмы и их комплексы с препаратами не проходят. Гидрофильные и липофильные соед-я хорошо проходят.

2) ГЭБ – эндотелий капилляров мозга не имеет пор, практически отсутствует пиноцитоз. Глиальные элементы (астроглия) выстилают наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны.

Плохо проходят полярные соед-я, липофильные – хорошо. Путем диффузии и активного транспорта.

В эпифизе, задней доле гипофиза, продолговатом мозге ГЭБ практически отсутствует. При воспалении оболочек ГМ, проницаемость ГЭБ увеличивается. Прохождение ч/з ГЭБ регулируется Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

3) Плацентарный барьер – липофильные соед-я проходят путем диффузии. Ионизированные поляр­ные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту про­никают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый транспортер

Через стенку капилляров- пористая мембрана (величина пор у чел около 2 нм), большинство ЛС проходит легко. Искл-белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соед, хорошо растворимые в воде, прохо­дят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффун­дируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортн систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и кле­точные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через ГЭБ. - связано с особенностями строения капилляров мозга.

* их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества.

*В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз.

*есть г лиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную по­верхность эндотелия (дополнит липидн мем­бр. )

*Через ГЭБ плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают легко.

*В основном вещества про­ходят через ГЭБ путем диффузии, а некоторые соед — за счет активного транспорта.

*Есть небольшие участки го­ловного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза, продолговатого мозга и др. ), в которых ГЭБ практически отсутствует. При некот патолог сост (при воспален мозг обол) проницаемость ГЭБ повыш.

*Прохождение веществ через ГЭБ регулируется так­же Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению в-в из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер . Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные поляр­ные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту про­никают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый траспортер.

7) Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы, влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование. Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.  

После абсорбции ЛВ попадают в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани.

 Характер распределения ЛС определяется факторами, в зависимости от которых лек-во распределяться в организме равномерно или неравномерно.

Факторы: 1) растворимость в липидах, 2) степень связыв с Б плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах ЛС определяет способность его проникать через биологические барьеры. (стенка капилляров и клеточные мембраны, ). Неионизированные жирораствор ЛС легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма.

*Различные заболевания могут изменять распределен ЛВ в орг (ацидоз способств проникновен в тк лекарств - слабых к-т, которые меньше диссоциируются в таких условиях)

*распредел зависит от сродства препарата к тканям, что приводит к их накоплению в отдельных орг и тк. (образован тканевого депо при использ препар, содержащ йод в тканях ЩЖ., тетрациклины накапливаются в костн тк, зубах)

*Некоторые могут накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин), за счет связывЛВ с внутрикл Б, нуклепротеидами, фосфолипидами.

*Некоторые ср-ва для наркоза из-за липофильности могут образовыв жировые депо.

*Депонируются ЛС за счет обратимых связей, что определяет продолжит их нахожден в тканевых депо.

*Но, если образуются стойк комплексы с Б крови (сульфадиметоксин) или тк (соли тяж мет), то нахожден удлин.

*после всасывания в системный кровоток большая часть ЛВ в первые минуты попадает в те орг и тк, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки).

* Многие ЛВ обладают сильн физ-хим сродством к различн Б плазмы крови. (альбумины. ) Такое сродство лекарства приводит к тому, что после всасывания оно может циркулировать в крови в форме, связанн с Б.

Это ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо ЛВ, его своеобразный резервуар в крови. Фракция связанного с Б плазмы препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания концентрации несвязанного вещества в крови и жидких средах организма. Связывание ЛВ с Б плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Связывание с Б снижает диффузию ЛВ в клетку и поэтому замедляет процесс метаболизма.

 

Распределение лекарственных средств. Связь с белками

1. От силы связывания лекарства с белком зависит скорость поступления лекарственного вещества в ткани. Поскольку активность лекарственного вещества определеяется частью, способной к диффузии, то препараты с высокой степенью аффинитета, высоким сродством к белкам, такие, как длительно действующие сульфаниламиды (аффинитет > 90%), действуют медленно и содержатся в интерстициальной (межклеточной) жидкости и в клетках тканей в невысоких концентрациях. Другим примером является сердечный гликозид (дигитоксин), связывающийся с белками на 97%. После приема этого препарата внутрь он начинает действовать лишь через 5-6-7 часов.

2. От степени аффинитета лекарственные средства с белками плазмы зависит длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного приема оказывает фармакологический эффект в течение 2-3 дней, а остаточное его действие реализуется даже через несколько недель (14-21 день). Если при хронической сердечной недостаточности, связываеия лекарств с белками плазмы снижается, то при хронической легочной недостаточности или в послеоперационном периоде повышается (примерно на 10%). У больных со сниженной функции почек процент связывания с белками кислых лекарственных средств со свойствами кислот уменьшается.

3. Степень аффинитета лекарства с белками крови влияет на различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией. Например, при развитии у больного с ожоговой болезнью глубокой гипопротеинемии фракция свободного лекарственного вещества увеличивается, что в такой ситуации требует снижения терапевтических доз препарата. Аналогичная ситуация может развиться при голодании, когда, если не будет снижена доза лекарства, на обычную его дозу разовьется токсический эффект (аналогично и при лучевой болезни).

4. Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками. Если в таком случае эти препараты обладают различной связывающейся способностью, то есть различным аффинитетом, может произойти внезапное повышение концентрации одного из них, иногда до опасного уровня.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: