Распределение лекарственных средств. Экскреция лекарств

Последним этапом взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или экскреция.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери. Нас в клиническом плане особенно интересуют почки.

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:
1) пассивной клубочковой фильтрацией;
2) пассивной диффузией через канальцы или реабсорбцией;
3) активной канальцевой секрецией.
Как видим, для лекарств характерны все физиологические процессы в нефроне.

Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.
Ионизированные лекарственные вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия – двунаправленный процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH среды (например, акрихин, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/венным введением растворов гидрокарбоната натрия (соды), последнее улучшает экскрецию снотворного.
Если же значение pH мочи не соответствует оптимальнму для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков (мочегонных), а также корригируется значением pH мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств. В связи с этим при назначении препаратов типа, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов, больным со сниженной функцией почек (почечная недостаточность), требуется особый режим наблюдения.

В заключении данного раздела несколько слов о термине “Элиминация”. В литературе часто термины “элиминация” и “экскреция” употребляют как синонимы.
Элиминация – это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Распределение лекарственных средств. Кумуляция
Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция – (аккумулятор – накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др. ) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три основных пути борьбы с кумуляцией:

· уменьшение дозы лекарственного вещества;

· перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

· на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

 

Большинство ЛС под­вергается в орг биотрансформации. В неизмененном виде выделя­ются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют сред­ства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в орга­низме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В био­трансформации лекарственных средств при­нимают участие многие ферменты, из ко­торых важнейшая роль принадлежит микро-сомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизи-руют чужеродные для организма липофиль-ные соединения (разной структуры), превра­щая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное зна­чение имеют и немикросомальные фермен­ты разной локализации (печени, кишечни­ка и других тканей, а также плазмы), особен­но в случае биотрансформации гидрофиль­ных веществ.

Выделяют 2 основных вида превраще­н ЛС: 1) метаболи­ч трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация — это пре­вращение веществ за счет окисления, вос­становления и гидролиза.

*Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного д-я при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

*Восстановлению подвергаются отдельные ЛВ (хло­ралгидрат, левомицетин, нитразепам и др. ), под влиянием систе­мы нитро- и азоредуктаз и других ферментов.

* Сложные эфиры (новокаин, атро­пин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Конъюгация — это биосинтетич процесс, сопровождающийся при­соед к ЛВ или его метаболитам ряда химичес­ких группировок или молекул эндогенных соединений.

*метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (параце­тамол) и т. д.

*В проц конъюгации участвуют ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-Б-транс-феразы и др.

Конъюгация -единственнй путем превращен веществ, либо она следует за предшеств ей метаболич трансформацией.

Примеры образования конъюгатов:

а) Метилирование (присоединение метильной группы)

б)Ацетилирование (присоединение остатка уксусной кислоты)

-При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в бо­лее полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благопри­ятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а так­же способствует их выведению из организма.

-Почками выводятся гидрофильн соед, а липофильн под­вергаются в почечн канальцах обратн всас (реабсорбции).

В результате метаболич трансформац и конъюгации ЛС обычно теряют свою биологическую активность, эти процессы лимитируют во времени действие веществ.

-При патологии печени, со­ снижением активности микросомальных ферментов, продол­жит д-я ряда веществ увелич.

-Известны и ингибиторы раз­личных ферментов, как микросомальных (левомицетин, бутадион), так и не микросомальных (антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО и др. ). Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими фермента­ми.

- Есть соединения (например, фенобарбитал), которые повыш (индуцируют) скор синтеза микросомальн ферментов.

-В отдельных случаях химические превращения ЛС в орга­низме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), из­менению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также к превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превра­щается в морфин).

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды.

Действие ксенобиотиков. Ксенобиотики — любые чуждые для организма в-ва (пестициды, токсины, др. поллютанты), способные вызвать нарушение биологических процессов, не обязательно яды или токсины.

* в большинстве случаев ксенобиотики, попадая в живые орг, могут вызывать различн прямые нежелател эфф, либо вследствие биотрансформации образовывать токсичные метаболиты: токсические или аллергические реакции, изменен наследственности, снижение иммунитета, специфические заболевания (болезнь минамата, болезнь итай-итай, рак), искажение обмена веществ, нарушение естеств хода природных проце в экосистемах, вплоть до ур биосферы в целом.

Изучением влияния ксенобиотиков на иммунную систему занимается иммунотоксикология.

Примеры ксенобиотиков: тяжёлые металлы (кадмий, свинец, ртуть и другие), фреоны, нефтепродукты, пластмассы, особенно это относится к пластиковой упаковке (полиэтиленовые пакеты, пластиковые ПЭТФ-бутылки и т. д. )

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: