Выделяют следующие 4 типа рецепторов.

9) Фармакологический эффект. Локализация, классификация и функции рецепторов, типы и механизмы взаимодействия агонистов и антагонистов с рецепторами. Функциональные изменения, вызываемые в организме лекарственными средствами.

Фармакологические эффекты ЛВ -измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызыв дан­ное в-во.

Механизмы действия ЛВ — способы, кото­рыми в-ва вызывают фармакологические эффекты.

К основным вариантам механизмов действия относятся: Взаимодействие с рецептором и нерецепторные взаимодейств (Изменен активн ферментов, Физико-химическое действие на мембраны клеток, Вытеснение субстрата из связи с Б).

Большинство ЛВ действует на специфичес­кие рецепторы-функцио­нально активными Б молекулами;

Выделяют следующие 4 типа рецепторов.

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов( н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы, глутаматные рецепторы).

II. Рецепторы, сопряженн с эффектором через сист «G-белки -вторич­н передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембран­ных рецепторов I—III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стеро­идные и тиреоидные гормоны.

 

 

*Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функ­ции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максималь­ный эффект, его называют полным агонистом. Частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызыва­ют максимального эффекта.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вы­зывающие их стимуляцию, называют антагонистами.

Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены анта­гонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзо­генными веществами-агонистами. Если они занимают те же рецепторы, с которы­ми взаимодействуют агонисты, то это конкурентных антагонистах, если -др участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то — о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста — на дру­гой, его обозначают агонистом-антагонистом. (анальгетик пентазоцин ).

*Все изменения, вызываемые ЛС в организме, имеют определенную общность и однотипность:

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) седативное (т. е. понижение повышенной функции до нормы);

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции).

 

Антагонизм — наоборот, ослабление или подавление биологическо­го эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием от­дельных агентов.

Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимодействия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е: Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.

Конкурентный антагонизм проявляется обычно в тех случаях, ко­гда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции.

Выражение для концентрации агонист-рецепторных комплексов (Z_A) в условиях равновесия впервые получено Гаддумом:

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частичным и полным агонистами

Частичный агонист проявляет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуализм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких — ослабляет.

Несколько усложняется схема конкурентных отношений агониста и антагониста в рамках модели «двух состояний рецептора». Предполагается, что взаимодействие с агонистом стабилизирует активированное состояние рецептора R*, а образование комплекса с антагонистом стабилизирует неактивное состояние R. Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия К_А и К_А* как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплекса. Внутренняя активность определяется, таким образом, отношением констант К_А и К_А*.

Неконкурентный антагонизм Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор.

Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный ан­тагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и антагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологиче­ским действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Условное разграничение функционального и физического антагонизмов может основываться на изменении знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агониста.

Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию ком­плекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом. Бесконкурентный антагонизм, таким образом, предполагает наличие двух процессов:

Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агонистом и снижает константу диссоциации этого комплекса

Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допус­кающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса:

Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях.

В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу (к_в2 > к_в1) преобладают признаки конкурентного антагонизма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (к_в2 < к_в1) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма.

 

Антагонизм — уменьшение или полное устранение эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении.

Различают антагонизм физический (адсорбционная активность сорбентов по отношению к токсинам), химический (взаимодействие кислот и щелочей), функциональный (взаимодействие холинометиков и холиноблокаторов).

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация.

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким.

Б) неконкурентный антагонизм связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором.

Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

 

 

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: