 |
Значение фундаментальной неврологии
|
|
|
|
Значение фундаментальной неврологии
Психофармакотерапия по прежнему основывается на эмпирическом подходе. Тем не менее достижения в бурно развивающейся фундаментальной неврологии в итоге позволят в будущем более полно представлять структуру и функционирование головного мозга, а также планировать клиническое применение психотропных средств.
Одним из важных примеров являются методы получения изображения головного мозга (brain imaging) — позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), компьютерная томография методом эмиссии одиночных фотонов и магнитно-резонансная томография (МРТ). Эти методы позволяют определять участки головного мозга, которые ответственны за формирование различных психических явлений, таких как тревога, бессонница, печаль. Тем самым появляется возможность достичь качественно более высокого уровня диагностики.
Возможно, наиболее важным при обсуждении проблем, связанных с психотропными средствами, является освоение лавины информации о биохимических процессах, лежащих в основе психических расстройств. На ультраструктурном уровне мы можем выделять и изучать биологически важные вещества, такие как нейротрансмиттеры, подтипы рецепторов, различные компоненты постлигандных рецептор-ных структур, включая систему вторичных мес-сенджеров. Мы можем прицельно разрабатывать высокоспецифичные препараты с учетом описанных характеристик этих образований. Справедливо и обратное: изучая особенности взаимодействия новых фармакологических средств с этими клеточными компонентами, мы пополняем наши знания о функциональной роли последних в развитии тех или иных психических явлений. Следовательно, новые препараты могут служить в качестве средства исследования этих клеточных компонентов, выявляющего их отношение к конкретным психическим расстройствам.
|
|
|
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Психотропные препараты воздействуют на определенные биохимические процессы, чаще всего связанные с энзимами, рецепторами или ионными канальцами. Мы говорим о " механизме действия", когда влияние на эти процессы приводит к определенному физиологическому ответу (ожидаемому или нет). Считается аксиомой, что клиническое действие психотроп-ных препаратов является результатом воздействия на процессы в центральной нервной системе (ЦНС). Но часто бывает, что известное действие данного лекарства на биохимические процессы не имеет отношения к возникшему физиологическому ответу. Клинические проявления в таком случае могут быть результатом еще не известных нам механизмов центрального эффекта. Частично это связано с недостаточностью наших представлений о патофизиологии определенных психических расстройств. Не зная биологических процессов, лежащих в основе болезни, нам трудно сформулировать, каким образом лекарственный препарат нормализует болезненное состояние. Обычно предполагаемый " механизм действия" на психическую сферу — это простая проекция известного механизма влияния препарата на биохимические процессы в ЦНС. Однако нам не помешает некоторая доля разумного скептицизма в истинности нашего знания о том, какой именно биологический процесс соответствует тому или иному психическому явлению (например, изменение интенсивности депрессивных переживаний больного).
Бурное развитие фундаментальной неврологии даст нам возможность в ближайшем будущем с помощью фармакологических средств изучить роль различных нейротрансмиттерных систем в развитии определенных заболеваний. Число изученных биохимических процессов, на которые действуют психотропные средства, постоянно растет. К ним относятся:
|
|
|
• Энзимы, ответственные за синтез и разложение различных веществ, включая нейротранс-миттеры, нейропептиды, нейрогормоны и т. п.
• Цитоплазматический процесс, включающий накопление нейротрансмиттеров в везикулах.
• Механизмы высвобождения.
• Активный обратный захват.
• Подтипы пре- и постсинаптических рецепторов.
• Составные части рецепторов.
• Системы вторичных мессенджеров.
Разработка новых лекарственных средств все в большей степени будет прицельно направлена на эти процессы по мере накопления знаний о них.
ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
Первые представители класса современных психотропных средств (например, литий, ней-ролептики, трициклические препараты, ингибиторы моноаминоксидазы) были открыты по счастливой случайности. Эти средства не разрабатывались с целью получения избирательного действия и не обладают им. Они имеют широкий спектр действия на биохимические процессы в ЦНС и влияют на несколько нейротрансмиттерных систем одновременно.
Данная ситуация влечет за собой многочисленные последствия:
• В силу разносторонности своего действия подобные препараты могут применяться при различных состояниях.
• Целый ряд биохимических воздействий этих лекарственных веществ может быть ответствен за клинический эффект, что ограничивает возможность пополнить наши знания о патофизиологии определенных состояний.
• Обычно подобные препараты " широкого спектра действия" переносятся больными хуже, чем средства с менее многочисленными биохимическими свойствами.
Дальнейшая разработка более специфических способов лечения связана с поиском лекарственных веществ с более целенаправленным действием.
Представители первого поколения современных психотропных средств во многом были несовершенны, но они продемонстрировали чрезвычайную эффективность и позволили понять некоторые патофизиологические процессы, лежащие в основе психических явлений. Изучение влияния этих препаратов на определенные биохимические процессы имело огромное эвристическое значение, так как способствовало формированию многочисленных гипотез, на основании которых в последующем строились новые направления в фармакологии. Ряд теорий, связанных с обоснованием клинической эффективности этих препаратов, включает:
|
|
|
• Дофаминовую теорию, объясняющую механизм действия нейролептиков.
• Катехоламиновую и индоламиновую теории, основанные на действии различных антидепрессантов.
• Теорию адренергического-холинергического баланса и бидименсиональную гипотезу, которые возникли с учетом как биохимических действий антидепрессантов, так и взаимовлияния различных нейротрансмиттерных систем.
С другой стороны, были разработаны теории, связанные с нежелательным или токсическим действием этих препаратов:
• Теория вторичной ортостатической гипо-тензии, связанной с блокадой α -адренергических рецепторов.
• Теория кардитоксичности как следствия стабилизации цитоплазматических мембран.
• Объяснение центрального антихолинерги-ческого синдрома в связи с мощными мускарино-холинергическими эффектами многих психотропных средств.
В настоящее время исследователи лучше могут представлять связь между химической структурой и свойствами первых психотропных препаратов, что помогает им в поисках новых лекарственных средств. Это соотношение уточняется в лабораторных условиях, что позволяет определять, имеет ли вновь синтезированное вещество желательный биохимический эффект на необходимые процессы, такие как ингибирование энзимов или блокада рецепторов. Одновременно можно определять побочные эффекты этих препаратов и устранять нежелательные свойства с помощью изменения химической структуры вещества. После получения достаточной информации о том, что вновь разработанное средство соответствует предложенным критериям включения/исключения, наступает стадия клинических испытаний, на которой определяется наличие у данного препарата ожидаемого терапевтического эффекта. Анализ механизма(ов) действия данного препарата, обеспечиваемый результатами клинических испытаний, позволяет планировать разработку последующих поколений фармакологических средств.
|
|
|
Селективные ингибиторы реаптейка серотонина (такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин) и бупропион являются примером производимых в США препаратов, при разработке которых учитывались многочисленные побочные эффекты предшествующих фармакологических средств. Эти препараты, появившиеся в конце 80-х годов, имели очень важное научно-исследовательское и клиническое значение. С исследовательской точки зрения они значительно расширили наши представления о патофизиологии психических расстройств, позволив проверить предположения о биохимических различиях в структуре однородных состояний. Предшествующее поколение психотропных средств не позволяло этого сделать, частично из-за отсутствия направленного действия. К примеру, эффективность применения трициклических антидепрессантов при таких различных расстройствах, как депрессии, состояния паники, энурез, объясняется возможным существованием у них нескольких механизмов действия. Аналогично все три-циклические препараты при соответствующем уровне концентрации в крови влияют на механизм обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. Попытки разграничить две гипотетически различные формы депрессивного состояния — " адренергическую" и " серотони-нергическую" — с помощью этих препаратов были безуспешны в связи с их неспецифическим механизмом действия. Современные препараты классифицируются по такому важному свойству, как сродство к той или иной системе, что может служить инструментом в изучении соответствующих проблем нейробиологии.
Глава 1. Общие принципы
Эти препараты также имеют следующие клинические преимущества:
• В целом более безопасны и легче переносятся больными.
• Имеют более направленное фармакологическое действие.
• Позволяют оценить функциональную целостность отдельных нейротрансмиттерных систем.
Таким образом, первый этап современной психофармакотерапии (период удачных, интуитивных открытий) предопределил направление ее развития на втором этапе, когда разработка новых лекарственных средств основывается на знаниях о биохимических процессах. Это соответственно ведет нас к следующему этапу, когда прицельно будут синтезироваться соединения с заданным, узконаправленным действием на вновь открываемые отдельные мельчайшие компоненты структуры нейрона. Появление подобных препаратов позволит разработать экспериментально проверенную схему терапевтических мероприятий. Это предполагает обоснование лекарственных средств первого выбора и при неудовлетворительных результатах или возникновении индивидуальной непереносимости рекомендации наиболее эффективных альтернативных вариантов терапии. Мы надеемся, что наши читатели согласятся с подобными представлениями о развитии психофармакологии и смогут воспользоваться ее достижениями на каждом из упомянутых этапов.
|
|
|
