Дофаминергические проводящие пути в ЦНС

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ В ЦНС

В связи с представлениями о значении дофами­на в формировании психоза мы считаем необ­ходимым напомнить информацию о дофами-нергических проводящих путях в ЦНС. Описаны следующие пять трактов:

• Стриарная система (А-9).

• Мезалимбическая система (А-10).

• Мезокортикальная система (А-10).

• Сетчаточная система.

• Нейрогипофизная система.

Последняя система представляет интерес в связи с повышением уровня пролактина, кото­рое всегда ассоциируется с действием типич­ных нейролептиков.

Материалы посмертных вскрытий больных с истинной болезнью Паркинсона указывают на клеточную атрофию в стриарной системе (А-9) и тем самым демонстрируют, что лекарствен­ный паркинсонизм как побочный эффект ней-ролептиков связан с действием последних на этот тракт. Путем исключения было выдвинуто предположение, что появление психотической симптоматики связано с системой А-10. Имеются также данные, что клозапин избирательно бло­кирует некоторые дофаминергические тракты. Конкретнее, он вероятно действует на мезолим-бическую дофаминергическую систему (А-10) и в то же время относительно нейтрален к стри-арной системе (А-9), однако это требует допол­нительных подтверждений. Продолжительный прием клозапина снижает уровень обмена в дофаминовых нейронах мезокортикального тракта А-10 и никак не отражается на актив­ности нейронов нигростриарного тракта А-9. Напротив, типичные нейролептики снижают обмен как в нейронах А-9, так и А-10 [2].

Поскольку клозапин может блокировать определенные ДА рецепторы, его антипсихо­тические свойства могут соответствовать пред­ставлениям об антидофаминергическом меха­низме действия. Однако клозапин обычно не вызывает экстрапирамидной симптоматики, ко­торая, вероятно, связана с системой А-9. По дан­ным позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) клозапин блокирует стриарные ДА рецепторы, но разрешающая способность этого метода не позволяет говорить о его действии на другие тракты ЦНС. Кроме того, небольшие дозы ме-токлопрамида, которые значительно снижают спонтанную активность ДА нейронов в системе А-9 и не имеют антипсихотического действия (за исключением очень высоких дозировок), могут вызывать позднюю дискинезию (ПД) и острые экстрапирамидные побочные явления.

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Другим способом оценки активности стриар-ной (А-9) или мезолимбической (А-10) систем являются нейрофизиологические исследования, включая уровень обмена этих нейронов. Одно­моментный прием антипсихотических препа­ратов вызывает резкое повышение обмена в ДА нейронах, а применение агонистов дофамина оказывает противоположное действие. В даль­нейшем появляется определенная толерант­ность, и повышенный синтез ДА начинает сни­жаться по мере дальнейшего приема препара­та, что подтверждается данными исследования спиномозговой жидкости и изучением срезов головного мозга у крыс. При длительном при­еме лекарства происходит значительное умень­шение количества спонтанно активных дофа-минергических нейронов (так называемая бло­када области генерирования потенциала действия дофанимергических нейронов путем деполяризации). И сам процесс деполяризаци-онной блокады, и антипсихотическое действие этих лекарств развиваются постепенно. Типич­ные нейролептические средства вызывают де-поляризационную блокаду дофаминергических нейронов в нигростриарной и мезолимбической системах, тогда как атипичный антипсихотик клозапин вызывает процесс деполяризации только в мезолимбических и мезокортикальных дофаминергических нейронах.

Возможно, рабочая версия о том, что стри-арная система имеет отношение только к экст­рапирамидным явлениям (например, паркинсо-нические побочные явления, дистонии и позд­няя дискинезия), а мезолимбическая и мезокор-тикальная системы связаны с развитием психо­тической симптоматики, является значитель­ным упрощением. Большинство нейроанато-мических исследований по определению дофа­минергических трактов было проведено на крысах. У обезьян имеются дофаминергические тракты, которые или отсутствуют у крыс, или имеют существенные отличия, а в организме человека они могут отличаться от трактов как у крыс, так и у обезьян. Нейрофармакология ан­типсихотических препаратов может оказаться достаточно сложной с учетом того, что ни ме-золимбически-мезокортикальная, ни стриарная системы не являются гомогенными образовани­ями, а могут состоять из различных подсистем.

ДОФАМИНОВЫЕ АУТОРЕЦЕПТОРЫ

Существуют также дофаминергические преси-наптические рецепторы (или ауторецепторы), которые выполняют функцию отрицательной обратной связи. Эти ауторецепторы контроли­руют уровень концентрации нейромедиатора и по механизму обратной связи воздействуют на синтез и выброс дофамина. Таким образом, вы­сокая межсинаптическая концентрация дофа­мина возбуждает ауторецепторы, которые после этого вызывают замедление синтеза и выброса дофамина. И наоборот, блокада постсинапти-ческих рецепторов ведет к положительной об­ратной связи, при которой:

• Активизируется тирозин гидроксилаза в пре-синаптическом дофаминергическом нейроне.

• Увеличивается синтез дофамина.

• Увеличивается уровень обмена.

• Увеличивается уровень концентрации мета-болитов дофамина, таких как гомованилино- вая кислота (ГВК).

Дальнейшее усложнение картины заключа­ется в том, что длительный прием нейролепти-ков ведет к сверхчувствительности ауторецеп-торов, при том, что как минимум один тракт — мезокортикальный, проецирующийся в пре-фронтальные отделы коры, может не иметь таких ауторецепторов. Авторы провели предва­рительные исследования с однократной дози­ровкой апоморфина, который стимулирует пре-синаптические дофаминовые ауторецепторы. При этом уменьшался синтез и выброс дофами­на и, таким образом, апоморфин оказывал од­номоментное ощутимое антипсихотическое действие [3, 4].

⇐ Предыдущая53545556575859606162Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: