 |
Уменьшение. Дофаминергической. Активности. Толерантность. Повышение дофаминергической активности
|
|
|
|
УМЕНЬШЕНИЕ
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ
Очень важно рассчитать время, необходимое для получения положительного эффекта в течение курса лечения. Это становится возможным при учете среднего времени адаптации к биохимическому и электрофизиологическому действию антипсихотических препаратов на дофаминергические системы. Первичный клинический эффект может быть виден спустя первые несколько часов после начала лечения. Затем улучшение нарастает линейно в течение первых 14 дней, после чего эта кривая выравнивается.
Изменения концентрации ГВК (основного метаболита дофамина) в зависимости от длительности нейролептического лечения соответствуют теории, которая постулирует, что обмен этого вещества связан с постепенным уменьшением пресинапти-ческого синтеза и высвобождения дофамина. Уменьшение ГВК в плазме соответствует нарастанию терапевтической эффективности антипсихотического препарата, однако периферические дофаминовые системы также могут влиять на уровень ГВК в плазме крови и моче. К тому же уровень концентрации ГВК в спино-мозговой жидкости может не отражать динамику психотического процесса вследствие возможных различий в развитии толерантности в некоторых областях мозга. Необходимо подчеркнуть, что данные исследований спиномоз-говой жидкости и сыворотки крови у людей в целом соответствуют результатам исследований на животных, и все они демонстрируют сходные результаты блокады действия дофамина. В дальнейшем требуется установить, насколько эти данные соотносятся с биологическими механизмами психотических состояний.
ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Представляется весьма существенным вопрос, насколько развитие толерантности является ответом на антипсихотическое действие этих препаратов. Например, Sharma и др. (1993) обнаружили, что психотические больные с отсутствием толерантности значительно хуже реагируют на антипсихотические препараты, в отличие от больных, у которых эта толерантность впоследствии развивается [5]. Они также отметили более раннее начало болезни и выраженную резистентность к терапии у больных с низкой толерантностью. Хотя биохимическая и электрофизиологическая толерантность (т. е. возврат к обычному уровню ГВК и устранение деполяризации соответственно) развивается в большинстве дофаминовых систем, но все-таки не во всех. Так, префронтальную и сингулярную области коры головного мозга можно не учитывать в плане толерантности из-за отсутствия ауторецепторов в трактах. Имеются также свидетельства, что у приматов не во всех областях мозга развивается биохимическая толерантность к повышению ГВК, вызванному действием нейролептиков. Таким образом, в некоторых областях коры головного мозга (цингулярной, дорзофронтальной и орбитофронтальной) при длительном применении нейролептиков сохраняется повышенный уровень ГВК. При посмертных вскрытиях у больных, получавших длительное время нейролептики, был обнаружен высокий уровень ГВК в некоторых зонах коры, таких как цингулярная и перифальциформная. Также интересно, что стрессовое воздействие и агонисты бензодиазепиновых рецепторов могут избирательно стимулировать дофаминовые нейроны только в мезопрефронтальной зоне коры.
|
|
|
Можно получить изображение стриатума у больных, находящихся в психотическом состоянии, с помощью ПЭТ и изотопов, блокирующих D2 рецепторы. В одном из исследований с применением ПЭТ приводятся данные, что у больных шизофренией, еще не получавших лекарственных препаратов, манифестация болезни совпадает с увеличением количества дофа-миновых D2 рецепторов, но другое аналогичное исследование этого не подтвердило [6, 7]. К определенным выводам на основании этих исследований прийти трудно, так как в основе их лежали разные допущения, использовались разные лиганды рецепторов и выборки в обоих случаях были незначительными. И наконец, было показано, что при проведении ПЭТ у больных, получавших антипсихотические препараты в терапевтических дозировках, все эти препараты (включая клозапин, рисперидон, сульпирид) вызывают блокаду D2 рецепторов в стриатуме [8].
|
|
|
ПОВЫШЕНИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Если снижение дофаминергической активности положительно сказывается на психотической симптоматике, то к чему ведет ее повышение?
Потенцирование дофамина различными путями ведет к стимулированию параноидной симптоматики, галлюцинаций и других психотических проявлений. Например:
• L-Допа (3, 4-дигидроксифенилаланин), преобразующееся в организме в дофамин, может вызывать осложнения в виде психотической симптоматики.
• Амантадин — дофаминергический препарат, также вызывает психотическую симптоматику.
• Такие стимуляторы, как амфетамин и метил-фенидат, потенцирует высвобождение дофамина, а кокаин влияет на его обратный захват, что в обоих случаях приводит к увеличению концентрации дофамина в синапсе и вызывает параноидные симптомы у некоторых наркоманов.
• Бромкриптин, апоморфин, лизорид и другие прямые агонисты дофамина ослабляют проявления болезни Паркинсона, а в больших дозировках могут вызвать психотические реакции.
Большие дозы амфетамина, кокаина и других симпатомиметиков могут вызывать острые параноидные реакции либо спонтанно у наркоманов, либо в экспериментальных условиях у здоровых добровольцев. Например, введение большой дозы амфетамина часто вызывает параноидную симптоматику в течение нескольких часов. Частый прием небольших доз на протяжении нескольких дней также может вызывать параноидную психотическую реакцию. Длительность психотического эпизода обычно соответствует времени, в течение которого фармакологическое средство присутствует в организме.
|
|
|
Дополнительные доказательства предоставляют результаты исследований, указывающие на повышение активности дофамина у больных с психотической симптоматикой. Внутривенное введение незначительной дозы метилфенидата (например, 0, 5 мг/кг веса) может вызвать явное обострение текущего эпизода шизофрении [9]. Для сравнения: назначение таких дозировок обычно не приводят к появлению психотических симптомов у здоровых людей или у больных в состоянии ремиссии. Явление ухудшения текущего психотического эпизода может быть качественно отличным от процесса появления параноидной реакции у здоровых лиц. Некоторые существующие психотические признаки ухудшаются (например, ухудшение кататонии у кататонического больного), но у больных без параноидной симптоматики не появляются качественно новые для них параноидные симптомы. В этом отношении метилфени-дата — более мощный препарат, чем декстро-амфетамин, что соответствует представлениям об усилении психотических признаков при высвобождении норадреналина и дофамина из внутриклеточных, резерпинчувствительных хранилищ центральных нейронов [10].
В заключение необходимо указать, что повышенная чувствительность к пробной дозировке амфетамина у больных в состоянии ремиссии является предиктором вероятного обострения [И].
|
|
|
