Другие проводящие пути. Система дофамина. Система серотонина. Профиль действия на рецепторы атипичных антипсихотических препаратов

ДРУГИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ

Любопытно, что назначение физостигмина, повышающего содержание ацетилхолина в головном мозге, предшествующее приему ме-тилфенидаты, предотвращает провокацию обострения. Это указывает, что ухудшение со-стояния является следствием дофаминерги-ческого—холинергического дисбаланса [12]. Тем не менее физостигмин сам по себе не ре­дуцирует психотическое состояние. Это пока­зывает, что на основной процесс не влияет про­стое изменение холинергического тонуса. Сов­сем недавно появилось сообщение о том, что никотиновые холинергические рецепторы иг­рают важную роль в подавлении чувствительно­сти к внешним шумовым раздражителям. Это наблюдение имеет отношение к описанному снижению избирательности к сенсорным сти­мулам у больных шизофренией [13].

Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные) могут также выполнять основную или опосредую-щую роль в механизме формирования психо­за (см. табл. 5. 2 и 5. 3). В дополнение к дофа-мину, указывается на значение следующих ве­ществ:

• Серотонина.

• Норадреналина.

• ГАМК.

• Глутамата.

• Нейропептидов.

Действительно, ведущей гипотезой относи­тельно того, почему новые препараты значи­тельно реже вызывают экстрапирамидные расстройства и, вероятно, лучше действуют на негативную симптоматику, является представле­ние о более мощном воздействии на серотони-новые рецепторы 5-НТ2 типа. Таким образом, соотношение блокады 5-HT2/D2 становится важным показателем потенциальной " атипич-ности" препарата. [14, 15]. Кроме того, новые антипсихотические препараты отличаются от типичных нейролептиков по профилю дей­ствия на нейрорецепторы. Например, клозапин

Новые средства фармакотерапии психотических состояний, классифицированные по способу биохимического действия*  

СИСТЕМА ДОФАМИНА

Неспецифичные D2 антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные D2 антагонисты, например, Бензамиды Сульпирид Раклоприд

D1 антагонисты, например, SCH 23390 SCH 39166

D2 антагонист/агонист пресинаптических дофаминовых ауторецепторов, например, ОРС-14597

Частичный Dг агонист, например, SDZ HDC912 Тергурид

СИСТЕМА СЕРОТОНИНА

Неспецифичные 5-НТ2 антагонисты, например, Типичные нейролептики Клозапин

Специфичные 5-НТ2 антагонисты, например, Ритансерин

СИСТЕМА ДОФАМИН/СЕРОТОНИН Специфичные 5-НТ2 / D2 антагонисты, например, Рисперидон_

Профиль действия на рецепторы атипичных антипсихотических препаратов

Рецептор	Клозапин	Рисперидон	Оланзапин	Сертиндол	Квитиапин	Зипразидон
d1	сильное	слабое	сильное	среднее	слабое/среднее	слабое
D2	слабое	сильное	сильное	сильное	слабое/среднее	сильное
D3		сильное	сильное			сильное
D4	сильное	сильное	сильное		нет	среднее
D6		среднее
D7		сильное
5-HT1A				слабое	слабое/среднее	сильное
5-HT2A	сильное	сильное	сильное	сильное	слабое/среднее	очень сильное
5-HT2A/D2
соотношение сильное		сильное	сильное	сильное	сильное	очень сильное
5-HT2С	сильное					сильное
5-НТз	сильное		сильное	слабое		очень слабое
5-HT1D						сильное
5-НТ6	сильное		сильное			сильное
5-НТ7		сильное				сильное
Альфа1	среднее/сильное	сильное	среднее/сильное	среднее/сильное	среднее/сильное	среднее
Альфа2	среднее	сильное	слабое	слабое	среднее/сильное	очень слабое
Гистаминовые	сильное	сильное	сильное	слабое	сильное	среднее
Мускариновые	сильное		сильное	очень слабое	нет	очень слабое

(Clozaril) — производное дибензотиазепина — имеет сродство к ряду нейромедиаторных рецеп­торов, включая некоторые серотониновые ре­цепторы (5-НТ1С, 5-НТ3, 5-НТ6 и 5-НТ7), кото­рые могут модулировать активность дофамина и тем самым формировать атипичное действие этого препарата. Кроме того, клинически эф­фективные дозы клозапина, вероятно, действу­ют как антагонисты рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С [16]. Возникающее в результате повышение ко­эффициента 5-HT2/D2 лежит в основе уникаль­ности антипсихотической эффективности кло­запина [17]. В клинических дозировках клоза-пин имеет несколько более низкую аффинность к D2 рецепторам, что и определяет его свойство практически не вызывать экстрапирамидную симптоматику и очень незначительно влиять на нейроэндокринную систему [18, 19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все клинически эффективные антипсихотиче­ские препараты блокируют активность дофами-новых рецепторов. Далее, стимуляция этого нейротрансмиттера может вызывать появление психотической симптоматики или усиливать существующие психотические симптомы. Атипичные средства дифференцировано действуют на другие системы (например, 5-НТ), что отли­чает их от предшествующих типичных нейро-лептических препаратов. Они также избира­тельно направлены на определенные дофаминовые тракты, которые могут иметь отношение к появлению патологического состояния и практически не затрагивают те тракты, которые ответственны за формирование нежелательных побочных эффектов (например, поздняя дис-кинезия, экстрапирамидные побочные симпто­мы).

литература

1. Johnstone EC, Crowe TJ, Frith CD, Carney MWP, Price JS. Mechanism of the antipsychotic effect in the treatment of acute schizophrenia. Lancet 1978; 1: 848.

2. Meltzer HY. Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs. Clin Neurosci 1995; 3: 64-75.

3. Smith RC, Tamminga С, Davis JM. Effect of apo-morphine on schizophrenic symptoms. J Neu­ral Transm 1977; 40 (2): 171-176.

4. Schaffer MG, Davis JM, Tamminga CA. Apomor-phine's antipsychotic activity. Arch Gen Psychi­atry 1985: 42: 927.

5. Sharma RP, Javaid Jl, Janicak PG, Davis JM, Faull K. Homovanillic acid in the cerebrospinal fluid: patterns of response after four weeks of neu-roleptic treatment. Biol Psychiatry 1993; 34 (3); 128-134.

6. Sedvall GC, Farde L, Persson A, Wiesel F. Imaging of neurotransmitter receptors in the living brain. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 995-1005.

7. Wong DF, Wagner HN, Tune LE, et al. Positron emission tomography reveals elevated D-2 dopamine receptors in drug naive schizophre­nia. Science 1986; 234: 1558-1563.

8. Farde L, Wiesel FA, Holldin C, Sedvall G. Central D2 dopamine receptor occupancy in schizo­phrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 71-76.

9. Sharma RP, Javaid JL, Pandey GN, Janicak PG, Davis JM. Behavioral and biochemical effects of methylphenidate in schizophrenic and non-schi­zophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 459-466.

10. Lieberman JA, Kane JM, Gadaleta D, Brenner R, Lesser MS, Kinon B. Methylphenidate challenge as a predictor of relapse in schizophrenia. Am J Psychiatry 1984; 141: 633-638.

11. Angrist B, Preselow E, Rubinstein M, Wolkin A, Rotrosen J. Amphetamine response and relapse risk after depot neuroleptic discontinuation. Psychopharmacology 1985; 85: 277-283.

12. Janowsky DS, EI-Yousef MK, Davis JM. Antagonis­tic effects of physostigmine and methylphenidate in man. Am J Psychiatry 1973; 130: 1370-1376.

13. Leonard S, Adams C, Breese CR, et al. Schizophre­nia Bull 1996; 22: 431-445.

14. Davis JM, Janicak PG, Ayd FA, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and prac­tice of psychopharmacotherapy update 1. Bal­timore, MD: Williams & Wilkins, 1994.

15. Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Prin­ciples and practice of psychopharmacotherapy update 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

16. Meltzer HY. Pre-clinical pharmacology of atypi­cal antipsychotic drugs: a selective review. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 23-31.

17. Meltzer HY, Matsubara S, Lee LC. Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine Db D2 and serotonin2 pKi values. J Pharmacol Exp Ther 1989; 25: 238-246.

18. Kapur S. 5-HT2 antagonism and EPS benefits: is there a causal connection? Psychopharmaco­logy 1996; 124: 35-39.

19. Meltzer HY, Goode D, Schyve P, et al. Effect of clozapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry 1979; 136: 1550-1555.

 

⇐ Предыдущая55565758596061626364Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: